引言

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌中惡性程度高、進(jìn)展快的一類(lèi)亞型，患者長(zhǎng)期生存率差，治療始終面臨巨大挑戰(zhàn)，尤其在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）中，如何進(jìn)一步提升生存、延長(zhǎng)長(zhǎng)期獲益仍是臨床迫切關(guān)注的重點(diǎn)近日，索卡佐利單抗聯(lián)合化療用于ES-SCLC一線治療的適應(yīng)證正式獲批，為臨床帶來(lái)新的治療選擇，也進(jìn)一步完善了免疫治療在SCLC中的應(yīng)用版圖。支持獲批的關(guān)鍵Ⅲ期注冊(cè)研究成果亦發(fā)表于Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：52.7）1，為該突破提供了堅(jiān)實(shí)的循證依據(jù)。

作為該研究的牽頭專(zhuān)家之一，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院陸舜教授長(zhǎng)期深耕肺癌臨床與科研，主持、參與了多項(xiàng)肺癌領(lǐng)域的重大臨床研究。借此機(jī)會(huì)，醫(yī)脈通特別邀請(qǐng)陸舜教授進(jìn)行訪談，圍繞索卡佐利單抗獲批的臨床價(jià)值以及SCLC未來(lái)探索、研究的方向展開(kāi)深入解讀。

醫(yī)脈通：作為肺癌領(lǐng)域的資深專(zhuān)家，您主導(dǎo)或參與了多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施。在您看來(lái)，開(kāi)展高質(zhì)量臨床研究過(guò)程中有哪些關(guān)鍵點(diǎn)或心得體會(huì)？能否結(jié)合您的經(jīng)驗(yàn)，為新生代研究者在臨床研究設(shè)計(jì)與執(zhí)行方面提供一些建議和指導(dǎo)？

陸舜教授

高質(zhì)量臨床研究必須從臨床需求出發(fā)。研究的起點(diǎn)和終點(diǎn)都應(yīng)當(dāng)是臨床實(shí)踐中尚未滿足的問(wèn)題，只有這樣，研究才能真正具備科學(xué)性、前瞻性和應(yīng)用價(jià)值。與此同時(shí)，研究者還必須深入理解疾病，敏銳捕捉到國(guó)際或本土尚存的治療空白，從而為臨床實(shí)踐提供真實(shí)可信、能落地的醫(yī)學(xué)證據(jù)。

臨床研究是一項(xiàng)龐大的系統(tǒng)工程。從設(shè)計(jì)到運(yùn)營(yíng)管理再到隨訪，每個(gè)環(huán)節(jié)都需要標(biāo)準(zhǔn)化與動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相結(jié)合，需要研究者、公司、CRC、CRA及運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)緊密合作，保障研究順利開(kāi)展、高質(zhì)量開(kāi)展。

我常用“1234”來(lái)概括開(kāi)展臨床試驗(yàn)的原則：一個(gè)原則——始終以患者為中心；兩個(gè)創(chuàng)新——既要有中國(guó)創(chuàng)新，也要有國(guó)際創(chuàng)新；三個(gè)價(jià)值——研究要具有科學(xué)價(jià)值、臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值；四項(xiàng)科學(xué)——研究要充分結(jié)分臨床科學(xué)、基礎(chǔ)科學(xué)、轉(zhuǎn)化科學(xué)和監(jiān)管科學(xué)。

對(duì)新生代研究者而言，首先要打牢臨床基礎(chǔ)，培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的敏銳性；其次要掌握“守正創(chuàng)新”的設(shè)計(jì)方法，明白創(chuàng)新來(lái)自長(zhǎng)期積累，而非憑空設(shè)想；最后，要建立全球視野并結(jié)合本土實(shí)踐，多參與國(guó)際交流，同時(shí)立足中國(guó)患者需求開(kāi)展研究，才能真正做到既有原創(chuàng)性，又具備全球視野。

醫(yī)脈通：近期，基于您牽頭進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期研究，索卡佐利單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，用于ES-SCLC一線治療。結(jié)合索卡佐利單抗Ⅲ期研究的結(jié)果，您認(rèn)為這能為臨床實(shí)踐帶來(lái)哪些新的啟示？您認(rèn)為索卡佐利單抗有何獨(dú)特優(yōu)勢(shì)？

陸舜教授

目前PD-1/PD-L1聯(lián)合化療已經(jīng)成為SCLC一線的標(biāo)準(zhǔn)治療。在這一領(lǐng)域，索卡佐利單抗作為后來(lái)者，卻有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。它是目前少數(shù)保留完整Fc段的PD-L1抗體之一，因此具備抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），并可能延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。臨床試驗(yàn)證實(shí)，它能夠?qū)崿F(xiàn)“有效激活而不失控”的平衡，在保證療效的同時(shí)，安全性表現(xiàn)良好。其全人源抗體結(jié)構(gòu)也降低了免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，保證了藥物結(jié)合的穩(wěn)定性2,3。

在納入498例ES-SCLC中國(guó)患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中，索卡佐利單抗聯(lián)合化療（聯(lián)合組）一線治療的中位總生存期（OS）為13.90個(gè)月，而安慰劑+化療組（對(duì)照組）為11.58個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%（HR=0.799，95%CI：0.652–0.979，p=0.0158）。兩年生存率從5.9%提高到20.7%，接近四倍改善。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面，聯(lián)合組為5.55個(gè)月，對(duì)照組為4.37個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降43%（HR=0.569，p<0.0001），一年P(guān)FS率從5.2%提高到18.2%1。

在預(yù)設(shè)的亞組分析中，年齡小于65歲的患者獲益更為顯著：聯(lián)合治療組中位OS為15.70個(gè)月，而對(duì)照組為11.37個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降35%（HR=0.649），兩年生存率達(dá)到26.4%，而對(duì)照組為0，提示這部分人群可能是未來(lái)的潛在優(yōu)勢(shì)獲益群體1。

研究中體現(xiàn)的安全性數(shù)據(jù)同樣令人鼓舞。索卡佐利單抗聯(lián)合化療的免疫相關(guān)不良事件（irAE）發(fā)生率為19.3%，其中≥3級(jí)僅6%；免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率為0.4%，且均為輕中度，沒(méi)有出現(xiàn)治療相關(guān)死亡1。這對(duì)體能較差、耐受性有限的SCLC來(lái)說(shuō)患者尤為關(guān)鍵。綜合來(lái)看，索卡佐利單抗在顯著改善生存的同時(shí)，也提升了患者的治療依從性和生活質(zhì)量。

醫(yī)脈通：放眼未來(lái)，您認(rèn)為在小細(xì)胞肺癌這一臨床治療需求高度未滿足的領(lǐng)域，免疫治療還有哪些值得進(jìn)一步探索的方向，以改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后？

陸舜教授

小細(xì)胞肺癌惡性程度高、進(jìn)展速度快，一線耐藥后總生存非常有限。目前非小細(xì)胞肺癌已經(jīng)可以通過(guò)分子分型明確治療路徑，但小細(xì)胞肺癌缺乏有效的分子或免疫分型方法，PD-L1在這類(lèi)患者中的表達(dá)水平普遍較低，這使得長(zhǎng)期生存依然是臨床瓶頸。因此，未來(lái)的突破方向在于找到合適的分型手段，并基于此探索更具針對(duì)性的治療。

目前一些新型治療展現(xiàn)了希望。例如DLL3靶點(diǎn)的T細(xì)胞連接器（TCE）已經(jīng)SCLC領(lǐng)域展現(xiàn)出良好療效4，并已開(kāi)始進(jìn)入一線聯(lián)合化療的研究階段5?？贵w偶聯(lián)藥物（ADC）方向也有不少探索，例如B7-H3和DLL3靶點(diǎn)的ADC也在相關(guān)后線治療研究中取得了一定獲益6,7。除此之外，細(xì)胞治療如CAR-T、TIL以及CAR-NK也在嘗試進(jìn)入小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域。可以說(shuō)，未來(lái)的發(fā)展很可能是多機(jī)制、多靶點(diǎn)的組合，而不是依賴單一通路。

另一方面，當(dāng)前對(duì)于SCLC的治療仍然是“全人群免疫”，還需要通過(guò)更多研究，對(duì)SCLC領(lǐng)域的細(xì)化分型、生物標(biāo)志物等進(jìn)行深入探索，明確長(zhǎng)生存患者獲得長(zhǎng)期獲益的機(jī)制與相關(guān)預(yù)測(cè)因子。例如在索卡佐利單抗的研究中65歲以下的患者這一潛在優(yōu)勢(shì)獲益人群，理解這些長(zhǎng)期獲益患者背后的機(jī)制，是優(yōu)化免疫治療實(shí)踐的關(guān)鍵，從而推動(dòng)治療模式實(shí)現(xiàn)本質(zhì)性突破。

小結(jié)

索卡佐利單抗Ⅲ期研究的結(jié)果推動(dòng)了ES-SCLC一線治療適應(yīng)證的獲批，為這一長(zhǎng)期困境中的疾病類(lèi)型帶來(lái)了新的治療選擇。研究不僅證明了免疫聯(lián)合化療在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的價(jià)值，也進(jìn)一步豐富和完善了該領(lǐng)域的免疫治療證據(jù)體系。

未來(lái)，小細(xì)胞肺癌的研究任重道遠(yuǎn)。如何通過(guò)分子分型和免疫分型實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，如何在免疫基礎(chǔ)上整合TCE、ADC、細(xì)胞治療等新策略，以及如何通過(guò)轉(zhuǎn)化研究揭示長(zhǎng)期獲益人群的機(jī)制，都是臨床與科研需要持續(xù)探索的方向。隨著這些工作不斷深入，SCLC的治療格局有望迎來(lái)更加實(shí)質(zhì)性的突破。

專(zhuān)家簡(jiǎn)歷

陸舜 教授

• 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院終身教授，上海市肺部腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心主任

• 博士生導(dǎo)師，二級(jí)教授，國(guó)家衛(wèi)生健康突出貢獻(xiàn)中青年專(zhuān)家，上海市領(lǐng)軍人才，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人，享受?chē)?guó)務(wù)院特殊津貼,教育部-上海市 生物醫(yī)藥臨床研究與轉(zhuǎn)化協(xié)同創(chuàng)新主任

• 2024科睿唯安“全球高被引科學(xué)家名單”

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)名譽(yù)主委，腫瘤免疫專(zhuān)業(yè)委會(huì)主任委員

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事、希斯科基金會(huì)副理事長(zhǎng)

• DIA中國(guó)區(qū)顧問(wèn)委員會(huì)前任主席

• 上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)會(huì)前任主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)會(huì)常委，肺癌專(zhuān)家委員會(huì)主任委員

• 上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤專(zhuān)科分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，專(zhuān)科規(guī)培組長(zhǎng)

• 國(guó)際肺癌研究會(huì)官方雜志Journal of Thoracic Oncology，Lung Cancer副主編

• 第一負(fù)責(zé)人主持科技部國(guó)家慢病重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)，國(guó)際合作課題；國(guó)家新藥創(chuàng)新重大專(zhuān)項(xiàng)，863重大課題子課題2項(xiàng)；國(guó)家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目

• 第一負(fù)責(zé)人獲上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)；中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，華夏醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)；上海市醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)；2021獲上海交通大學(xué)校長(zhǎng)獎(jiǎng)；“藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)”，2024獲“DIA全球卓越獎(jiǎng)”，仁心醫(yī)者上海市杰出專(zhuān)科醫(yī)師獎(jiǎng)

參考文獻(xiàn)（向上滑動(dòng)查看）：

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撰寫(xiě)：Adipocyte

審校：Adipocyte

排版：Babel

執(zhí)行：Faline

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