撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

嵌合抗原受體（CAR）工程改造的 T 細胞，已成為癌癥免疫治療中一種靈活且有效的工具集。CAR-T 細胞已被用于對抗多種癌癥，并在治療血液惡性腫瘤方面取得了前所未有的成功。這些成就促使人們進一步開發(fā) CAR-T 細胞療法，用于治療癌癥、感染、自身免疫疾病以及纖維化等疾病。

目前，CAR-T 細胞療法仍受一些主要障礙的限制，其中之一是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效率有限。盡管源自 T 細胞受體（TCR），但 CAR 對抗原的敏感度遠低于 TCR，激活一個 CAR-T 細胞需要幾百個甚至更多的抗原分子。這種低抗原敏感度不僅將 CAR-T 細胞的靶點限制在高抗原表達的癌癥上，還給維持 CAR-T 細胞對腫瘤的持續(xù)活性帶來了挑戰(zhàn)。據(jù)統(tǒng)計，接受 CAR-T 細胞治療的患者復(fù)發(fā)率高達 60%，這主要是由于抗原丟失所致。

因此，開發(fā)能夠?qū)Φ涂乖磉_的癌細胞具有殺傷能力的 CAR-T 細胞，至關(guān)重要。

2025 年 9 月 29 日 ，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院蘇曉磊團隊（張新艷博士為第一作者 ）在Nature Chemical Biology期刊 發(fā)表了題為：IDR-induced CAR condensation improves the cytotoxicity of CAR-Ts against low-antigen cancers 的研究論文。

該研究證實，將內(nèi)在無序區(qū)（ IDR ） 與CAR分子融合， 可促進 CAR 通過相分離形成生物分子凝聚體，從而顯著增強 CAR-T 細胞對低抗原表達的癌細胞的殺傷能力。該研究拓寬了 CAR-T 細胞療法適用的腫瘤類型范圍，涵蓋了低抗原表達及抗原異質(zhì)性表達的惡性腫瘤。

蛋白質(zhì)的內(nèi)在無序區(qū)（Intrinsically disordered region，IDR）能夠通過相分離形成生物分子凝聚體，因此受到了越來越多的關(guān)注。IDR 通常不會折疊成明確的三維結(jié)構(gòu)，而是通過分子間和分子內(nèi)的弱相互作用形成凝聚體。這些凝聚體通過富集和組織效應(yīng)分子來促進細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而表現(xiàn)出獨特的生化活性。

在這項最新研究中，研究團隊嘗試通過構(gòu)建CAR-IDR 融合蛋白來誘導(dǎo) CAR 的凝聚，進而設(shè)計了靶向 CD19、CD22 和 HER2 的 CAR。研究團隊發(fā)現(xiàn)，與 FUS、EWS 或 TAF15 的 IDR 融合的 CAR，促進了 CAR-T 細胞與癌細胞靶點的結(jié)合、CAR-T 突觸的機械強度以及膜近端信號傳導(dǎo)，這導(dǎo)致了細胞毒性因子釋放量的增加以及在體外對低抗原表達癌細胞的殺傷活性更高。

此外，F(xiàn)US IDR CAR-T 在血癌和實體瘤模型中均誘導(dǎo)出了更佳的抗腫瘤效果。而且，這些 CAR-T 細胞在沒有抗原的情況下未觀察到自發(fā)激活，這表明 IDR 誘導(dǎo)的生物分子凝聚與先前報道的 CAR 聚集在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)果上存在差異。

這些結(jié)果表明，盡管 IDR 與 T 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)原本并無關(guān)聯(lián)，但它們可以作為一種新的模塊化基序來提高 CAR-T 細胞的抗腫瘤效果。這項拓展了 CAR 工程的工具包，表明了 IDR 可作為一種新型工具，通過誘導(dǎo) CAR 的生物分子凝聚來改善 CAR-T 細胞的抗腫瘤功能。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02031-x