芒果認為，僅僅是生信技能還不足以支撐我們成為一個優(yōu)秀的科研人或臨床科學(xué)家，還要掌握實驗技能，閱讀經(jīng)典文獻，鍛煉科研思維。我們不追求最新文獻，而是以研究領(lǐng)域內(nèi)重大或里程碑發(fā)現(xiàn)為重點，秉承“用讀一百篇論文的時間把一篇文獻讀透徹”的原則，提升科學(xué)思維，學(xué)習(xí)作圖和寫作，有效提升我們自身和果友們的科學(xué)素養(yǎng)。

Lab: https://agora-cancer.ch/laboratory/coukos-lab/

。通訊作者是George Coukos教授，洛桑路德維希癌癥研究所所長，婦科腫瘤專家。 2019年6月在Cancer Cell雜志發(fā)表題為 Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors 的研究論文。

該研究首先篩選并驗證趨化因子CCL5和CXCL9與腫瘤中CD8+ T 細胞的浸潤相關(guān)。然后，通過一系列實驗鑒定和確認CCL5來源于腫瘤細胞，CXCL9則源于單核細胞和樹突狀細胞，是被干擾素-γ誘導(dǎo)表達的。Fig3的結(jié)論是CXCL9可能與腫瘤中淋巴細胞的募集有關(guān)，且CXCL9主要由腫瘤相關(guān)巨噬細胞和樹突狀細胞產(chǎn)生。Fig1~Fig3屬于表型探究，F(xiàn)ig4屬于機制探究，F(xiàn)ig5~Fig7屬于臨床意義探究。

Lab: https://www.westlake.edu.cn/faculty/chen-dong.html

2018年5月，在Immunity雜志發(fā)表題為Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infifiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8+ T Cells的研究論文。

B7H4在多種實體瘤中被發(fā)現(xiàn)，且與患者預(yù)后和腫瘤中 T 細胞浸潤負相關(guān)。因此，B7H4及其受體可能作為腫瘤免疫療法中一個有希望的候選靶點。

Lab: https://medicine.yale.edu/immuno/profile/lieping-chen/

Lab: https://bassiklab.net/

精讀文獻104，CRISPR文庫高通量篩選體系、驗證策略（ CRISPR文庫）。通訊作者是Michael C. Bassik教授。Michael C. Bassik教授來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院，擅長利用哺乳動物細胞中高度復(fù)雜的shRNA文庫和系統(tǒng)遺傳相互作用圖來了解內(nèi)吞病原體的生物學(xué)以及細胞死亡機制的應(yīng)激信號；創(chuàng)建了全基因組CRISPR/Cas9 sgRNA文庫。2021年9月，在Nature雜志發(fā)表題為Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis的研究論文。

該研究通過CRISPR文庫雙篩選系統(tǒng)，鑒定并探討腫瘤細胞逃逸吞噬作用的新型分子機制。在巨噬細胞中使用全基因組篩選，發(fā)現(xiàn)并鑒定G蛋白偶聯(lián)受體GPR84增強了對APMAP缺陷腫瘤細胞的吞噬作用，揭示了對抗體誘導(dǎo)吞噬作用易感腫瘤的內(nèi)在調(diào)節(jié)因子。

芒果文獻105，外泌體 PD-L1 與腫瘤免疫逃逸。 2018年8月，Nature雜志發(fā)表題為Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response的論文；2019年4月，Cell雜志發(fā)表題為Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory的論文。兩篇論文的核心是腫瘤細胞釋放外泌體PD-L1，并通過淋巴系統(tǒng)或血液流到淋巴結(jié)，遠程影響并阻止免疫細胞的抗腫瘤作用。因此，外泌體攜帶的PD-L1不是關(guān)閉腫瘤表面的免疫反應(yīng)，而是在免疫細胞到達腫瘤之前就抑制了免疫細胞。

芒果文獻106，可溶性蛋白PCSK9與腫瘤免疫逃逸。2020年11月，Nature期刊發(fā)表題為Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer的論文。該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞通過分泌 PCSK9抑制腫瘤細胞MHC-I類分子抗原肽的呈遞，同時抑制殺傷性 T 細胞表面TCR的表達，從而抑制抗腫瘤免疫。通過基因刪除或PCSK9抗體抑制劑的功能缺失實驗，可增加MHC-I類分子在腫瘤細胞表面的表達，從而促進細胞毒性 T 細胞在腫瘤內(nèi)的浸潤。

芒果文獻107，如何用9例臨床樣本發(fā)頂刊？2023年12月，Cell期刊發(fā)表題為Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease的論文，描述了單核細胞趨化因子受體CCR2完全缺乏引起人類肺部疾病的表型，并闡明其中的機制和臨床價值。這篇只有 9 例樣本的遺傳病研究，可以說是問題來自臨床，解決來自科研，應(yīng)用回歸臨床的典范。這項研究最難的點在于，作者是如何想到把 9 例肺泡蛋白沉積癥、進行性多囊肺病和復(fù)發(fā)性感染患者的樣本進行全外顯子測序的。

芒果文獻108，張澤民團隊經(jīng)典論文（單細胞+干濕結(jié)合）！2022年12月，Nature雜志發(fā)表題目為Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity的研究論文。文章運用單細胞測序技術(shù)描繪了原發(fā)肝癌的免疫微環(huán)境景觀并進行分型，重點關(guān)注其中的腫瘤相關(guān)中性粒細胞（TAN）。單細胞測序數(shù)據(jù)挖掘模式有多種，比如①繪制圖譜，鑒定新的細胞類群；②鑒定Frequency有差異的細胞類群；③鑒定新的細胞通訊。張澤民院士團隊這篇論文是第一種模式，而且這種模式基本上是貫穿在其多篇頂刊論文中的。

芒果文獻109，建模型，選表型，定基因，頂刊是這么玩的！2023年12月，Cell雜志發(fā)表題為Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals的研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，睡眠不足可能會導(dǎo)致嚴重的病理生理后果，甚至誘發(fā)死亡！在長達4天熬夜之后，生物體表現(xiàn)出嚴重的炎癥反應(yīng)，約有80%死亡。表型、基因之間的關(guān)系，通過模型驗證！

芒果文獻110篇，生信推動實驗，實驗引導(dǎo)生信，干濕結(jié)合文章！2021年8月，Cell雜志發(fā)表題為CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment的研究論文，通過單細胞測序＋濕實驗驗證，深入闡釋 CXCR6 + T 細胞在抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用。這篇文章妙就妙在，單細胞推動實驗，實驗又引導(dǎo)生信，兩者相互成就，是非常好的干濕結(jié)合文章。機制部分并不好做，但作者通過生信分析+數(shù)據(jù)挖掘，最終確定DC3與CXCR6 + T 細胞的互作及其機制。值得借鑒！

芒果文獻111，從基因到表型，跨界靶點再登頂刊！ 2025年5月，Cell 雜志發(fā)表題為Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis 的研究論文。其研究思路跟以前分享的冠狀動脈粥樣硬化疾病中的PCSK9和惡病質(zhì)中的GDF15等分子類似。該研究首次發(fā)現(xiàn)，抑郁癥靶點分子血清素轉(zhuǎn)運蛋白（SERT）竟是一種免疫檢查點?？挂钟羲幬?，選擇性血清素再攝取抑制劑可通過阻斷 SERT，顯著增強 T 細胞抗腫瘤免疫，并與抗 PD-1 單抗發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。

芒果文獻112.男性腫瘤患者預(yù)后差的免疫機制！2025年6月，Nature雜志發(fā)題為Concurrent loss of the Y chromosome in cancer and T cells impacts outcome 的研究論文，揭開關(guān)鍵線索：男性特有 Y 染色體丟失（Loss of Y chromosome, LOY）可在腫瘤微環(huán)境中形成免疫陷阱，削弱關(guān)鍵的免疫細胞功能，加速癌癥進展。這項研究，通過泛癌分析和小鼠模型實驗，首次系統(tǒng)性揭示 LOY 在腫瘤免疫細胞中的聯(lián)動效應(yīng)。有意思的是，2025年7月，Nature雜志發(fā)表題為Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin的研究論文，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前女性在黑色素瘤中的發(fā)病率顯著高于男性，而背后關(guān)鍵機制與E-鈣黏蛋白的缺失和性激素通路的異常激活密切相關(guān)。

芒果文獻113.發(fā)現(xiàn)EB病毒通用受體！這篇Nature，貨真價實，意義非凡！2025年6月，Nature雜志發(fā)表題為R9AP is a common receptor for EBV infection in epithelial cells and B cells的重磅研究。該研究首次發(fā)現(xiàn)R9AP在上皮細胞和 B 細胞中表達，并作為受體識別EBV病毒感染，提示R9AP是EBV防治及疫苗開發(fā)的新靶點。他們鑒定并驗證R9AP（由基因RGS9BP編碼）是EBV感染 B 細胞和上皮細胞所共同必需的全新受體，解決了該領(lǐng)域一個長達數(shù)十年的懸而未決的關(guān)鍵問題。

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