【導(dǎo)讀】CAR-T 療法在實(shí)體瘤治療中面臨重大挑戰(zhàn)，包括可靶向抗原的缺乏以及 CAR 分子的免疫原性。

近日，徐州醫(yī)科大學(xué)/四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“TSH Ligand-Based CAR-T Cell Effectively Eradicates TSHR-Positive Thyroid Cancer with Favorable Safety Profile”，本研究中，促甲狀腺激素受體（TSHR）被確認(rèn)為在分化型甲狀腺癌（DTC）中特異性表達(dá)，而在其他正常組織中不存在，這使其成為嵌合抗原受體 T 細(xì)胞（CAR-T）療法的理想靶點(diǎn)。為克服 CAR 的免疫原性，研究人員利用 TSH（促甲狀腺激素）——TSHR 的天然配體——作為抗原結(jié)合域來靶向 TSHR，設(shè)計(jì)了一種新型的 CAR 分子（TSH-CAR）。研究結(jié)果顯示 mTSH-CAR-T 細(xì)胞在免疫功能正常的同基因小鼠腫瘤模型中有效控制 mTSHR 陽(yáng)性腫瘤生長(zhǎng)，且無明顯的靶向/脫靶效應(yīng)，除了短暫且可逆的甲狀腺濾泡損傷，鑒于 DTC 患者已接受甲狀腺切除術(shù)，這種損傷是可以接受的。TSH-CAR-T 在臨床前展現(xiàn)出的強(qiáng)大療效和良好的安全性，有力地支持了其在轉(zhuǎn)移性和放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者中的臨床應(yīng)用。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513243

研究背景

01

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，近三十年來幾乎增長(zhǎng)了三倍，且發(fā)病年齡趨于年輕化。甲狀腺癌分為分化型和未分化型，其中分化型甲狀腺癌（DTC）占絕大多數(shù)，超過 90%。盡管 DTC 經(jīng)手術(shù)切除后輔以放射性碘治療，10 年生存率接近 90%，但仍有 7% 至 23% 的患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中三分之二的患者對(duì)放射性碘治療產(chǎn)生耐藥性，10 年生存率低于 10%。鑒于甲狀腺癌的高發(fā)病率，全球每年新增病例超過 82 萬例，年死亡人數(shù)高達(dá) 47500 人，已成為癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。目前，對(duì)于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及常規(guī)治療耐藥的甲狀腺癌患者，迫切需要新的治療策略。

TSH-CAR-T細(xì)胞有效根除甲狀腺癌異種移植模型中的腫瘤

02

為了評(píng)估 TSH-CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)的抗腫瘤效果，研究人員將轉(zhuǎn)染了螢火蟲熒光素酶（FFluc）的 FTC-133-TSHR 細(xì)胞植入 NCG 小鼠的腹腔。11 天后，小鼠接受腹腔注射 5×106 個(gè) NT 或 TSH-28ζ-CAR-T 細(xì)胞。通過每周對(duì) FFluc 表達(dá)進(jìn)行生物發(fā)光成像來監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)情況。結(jié)果表明，TSH-28ζ-CAR-T 細(xì)胞能有效控制 FTC-133 腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在 CAR-T 細(xì)胞輸注后長(zhǎng)達(dá) 42 天內(nèi)保持無腫瘤狀態(tài)。相反，NT 治療組的腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)。

為了進(jìn)一步確認(rèn) TSH-CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤功效，研究人員在 NCG 小鼠中建立了另一個(gè)甲狀腺癌模型，使用了經(jīng) FFluc 轉(zhuǎn)導(dǎo)的 KTC-1-TSHR 細(xì)胞。在腫瘤注射后 14 天，小鼠腹腔注射 2×106 個(gè) NT 或 TSH-CAR-T 細(xì)胞。與 FTC-133 腫瘤模型的結(jié)果一致，TSH-CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)完全消除了腫瘤細(xì)胞，且在治療后長(zhǎng)達(dá) 42 天內(nèi)小鼠體內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

在腫瘤再攻擊模型中，即使在最初植入的腫瘤完全消除 10 天后，TSH-CAR-T 細(xì)胞仍能徹底清除再次攻擊的腫瘤細(xì)胞。此外，研究人員還分析了不同時(shí)間點(diǎn)外周血中 CAR-T 細(xì)胞的存在情況。盡管 CAR-T 細(xì)胞是腹腔內(nèi)給藥的，但在 CAR-T 細(xì)胞輸注后第 14 天，外周血中仍可檢測(cè)到循環(huán)的 CAR-T 細(xì)胞，這表明在腹腔內(nèi)可能檢測(cè)到更多的 CAR-T 細(xì)胞?？傊@些發(fā)現(xiàn)表明 TSH-CAR-T 細(xì)胞在體內(nèi)對(duì) TSHR 陽(yáng)性的分化型甲狀腺癌具有顯著的抗腫瘤效果。

TSH-CAR-T 在異種移植小鼠模型中有效控制了腫瘤生長(zhǎng)

結(jié)論

03

總之，研究人員成功開發(fā)了一種創(chuàng)新的基于配體的靶向DTC 中 TSHR 的 TSH-CAR-T 細(xì)胞療法。強(qiáng)大的臨床前有效性和極佳的安全性特征有力地支持了 TSH-CAR-T 在臨床中的開發(fā)，使其成為治療晚期、常規(guī)治療無效的 DTC 患者的有前景的新治療選擇。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513243

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