小細胞肺癌（SCLC）是一種高度侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其生物學(xué)惡性特征顯著，表現(xiàn)為腫瘤增殖迅速、疾病進展較快[1]。盡管放化療等傳統(tǒng)治療手段可在短期內(nèi)為患者帶來一定臨床獲益，但遠期療效有限，復(fù)發(fā)率高，患者的長期生存仍處于較低水平[2-4]。過去30余年，SCLC的臨床治療策略進展緩慢，未能顯著改善患者的生存預(yù)后。近年來，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫檢查點抑制劑（ICIs）在多種實體瘤中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，這為SCLC的治療提供了新的研究方向和潛在突破。如今，CASPIAN、ADRIATIC等多項關(guān)鍵性臨床研究取得了重要陽性結(jié)果，證實了PD-1/PD-L1抑制劑在SCLC臨床治療中的價值，推動該疾病進入以免疫治療為主導(dǎo)的全新治療階段[5-6]。

以CASPIAN研究為核心，ES-SCLC免疫治療迎來全面突破

PD-1/PD-L1抑制劑在多種實體瘤中的成功應(yīng)用為SCLC的治療提供了新的研究方向。然而，早期國際多中心臨床試驗顯示，PD-1抑制劑（如納武利尤單抗、帕博利珠單抗）在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）臨床治療中未能取得顯著突破，EA5161、CheckMate 331/451及KEYNOTE-604等研究觀察到的臨床獲益微乎其微[7-10]。直至IMpower133與CASPIAN研究取得具有里程碑意義的陽性結(jié)果，才真正標志著SCLC免疫治療進入新紀元[5,11]。

CASPIAN研究數(shù)據(jù)顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療可顯著延長ES-SCLC患者的中位OS，達12.9個月，患者3年OS率高達17.6%，約為對照組的3倍以上，表明該治療方案具有明確的長期生存獲益[12]。在中國患者亞組分析中，度伐利尤單抗治療同樣為患者帶來顯著生存改善，其療效與全球人群具有一致性（中位OS：14.4個月 vs. 10.9個月，HR：0.65，95%CI：0.41–1.03）[13]。

圖1 CASPIAN研究患者OS數(shù)據(jù)

此外，CASPIAN研究亞組分析顯示，在年齡、鉑類藥物選擇以及是否存在腦轉(zhuǎn)移和/或肝轉(zhuǎn)移等關(guān)鍵高危因素分層中，該治療方案均表現(xiàn)出一致的生存獲益，進一步印證了度伐利尤單抗在ES-SCLC一線治療中的臨床價值與廣泛適用性[14]。不僅如此，與其他同類臨床研究相比，CASPIAN研究中患者后續(xù)治療方案多以化療為主，這一特點更清晰地凸顯了免疫治療所帶來的長期生存獲益優(yōu)勢[14]。

圖2 CASPIAN研究患者OS亞組分析森林圖

更為重要的是，度伐利尤單抗為患者帶來了顯著的腫瘤緩解。CASPIAN研究顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）達到68%，較對照組的58%顯著提升（OR=1.53，95% CI 1.08–2.18）?；颊咴?2個月和24個月時的緩解持續(xù)時間（DoR）率分別為23.2%和13.5%，表明該治療方案可為ES-SCLC帶來深度且持久的腫瘤緩解[14]。

在安全性方面，度伐利尤單抗組的3–4級不良事件（AE）、嚴重不良事件、導(dǎo)致治療終止的不良事件及致死性不良事件的發(fā)生率均與對照組相近；長期隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號，耐受性良好[5,12,14]。基于上述研究結(jié)果，度伐利尤單抗成為率先獲批用于ES-SCLC一線治療的ICIs之一。

用實踐檢驗真理，全球多項IIIb研究夯實CASPIAN研究數(shù)據(jù)可靠性

為驗證度伐利尤單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC在真實世界中的療效與安全性是否與CASPIAN研究結(jié)果一致，全球已開展多項前瞻性IIIb期研究。其中包括由中國學(xué)者主導(dǎo)的ORIENTAL研究、由歐洲及土耳其研究者共同開展的LUMINANCE研究、西班牙專家牽頭的CANTABRICO研究，以及法國學(xué)者進行的ARSENAL研究[15-18]。

表1 度伐利尤單抗聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC研究數(shù)據(jù)

上述IIIb期研究結(jié)果均與CASPIAN研究展現(xiàn)出了一致的臨床獲益，部分研究甚至取得了較CASPIAN研究更優(yōu)的據(jù)結(jié)果，進一步驗證了該治療方案在不同臨床實踐背景下對ES-SCLC患者長期生存獲益的普適性。值得一提的是，CASPIAN研究中國隊列結(jié)果顯示，接受度伐利尤單抗治療的患者中位OS為14.4個月（95% CI：12.3–NR）；而在由我國學(xué)者主導(dǎo)、完全納入中國人群的ORIENTAL研究中，該數(shù)值達到14.8個月。兩項研究結(jié)果高度一致，相互印證，充分表明度伐利尤單抗可為中國ES-SCLC患者帶來明確且可靠的生存獲益[13,15]。

在安全性方面，CASPIAN研究的數(shù)據(jù)同樣經(jīng)受住了臨床實踐的檢驗。CASPIAN研究中，接受度伐利尤單抗治療的患者免疫介導(dǎo)不良事件（imAE）和3–4級不良事件（AE）的發(fā)生率分別為20.0%和62.3%[14]。而在ORIENTAL研究和LUMINANCE研究中，imAE的發(fā)生率分別為24.2%和14.5%，≥3級AE的發(fā)生率分別為49.7%和59.9%[15-16]。上述三項研究的安全性結(jié)果總體一致，未觀察到新的安全性信號，進一步證實了該治療方案在ES-SCLC患者中的可控、可耐受的安全性特征。

難能可貴的是，ORIENTAL研究、LUMINANCE研究、CANTABRICO研究以及ARSENAL研究均采用了前瞻性研究設(shè)計，為度伐利尤單抗聯(lián)合化療作為ES-SCLC一線治療方案提供了可靠的真實世界證據(jù)，進一步支持該療法在臨床實踐中應(yīng)用于病情更為復(fù)雜和異質(zhì)性更高的患者群體[15-18]。

戰(zhàn)線前移，ADRIATIC改變LS-SCLC三十年來生存獲益“天花板”

隨著PD-1/PD-L1抑制劑在ES-SCLC及局部晚期NSCLC治療中取得顯著臨床進展，學(xué)術(shù)界開始探索其在局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）治療中的應(yīng)用潛力。ADRIATIC研究評估了在接受同步放化療后未發(fā)生疾病進展的LS-SCLC患者中，使用度伐利尤單抗聯(lián)合或不聯(lián)合tremelimumab進行鞏固治療的療效與安全性[6]。

該研究首次中期分析結(jié)果顯示，度伐利尤單抗組患者的中位OS較安慰劑組延長近兩年（55.9個月 vs. 33.4個月），死亡風險降低27%（HR=0.73，98.321%CI：0.54–0.98，P=0.01）；患者2年和3年總生存率分別為68.0%和56.5%。在PFS方面，度伐利尤單抗組的中位PFS為16.6個月，顯著優(yōu)于安慰劑組的9.2個月；兩組的2年P(guān)FS率分別為46.2%和34.2%（HR=0.76，95%CI：0.61–0.95，P=0.0161）[6]。

圖 ADRIATIC研究度伐利尤單抗組與對照組患者OS、PFS數(shù)據(jù)（左右滑動）

此外，研究基于患者放療方案、含鉑化療類型、是否接受預(yù)防性顱腦放療（PCI）以及PD-L1表達水平的分層分析顯示，度伐利尤單抗組在OS和PFS方面均表現(xiàn)出一致且顯著的臨床獲益；中國亞組患者的生存獲益趨勢與全球人群保持一致，進一步確立了度伐利尤單抗作為LS-SCLC患者鞏固治療的標準地位[19-20]。

圖 ADRIATIC研究分層分析數(shù)據(jù)（左右滑動）

ADRIATIC研究的成功打破了LS-SCLC全身治療領(lǐng)域長達30年未取得實質(zhì)性進展的局面，確立了放化療后免疫鞏固治療的全新模式，推動了LS-SCLC整體治療格局的轉(zhuǎn)變。然而，臨床實踐中仍存在諸多未解挑戰(zhàn)與亟待探索的方向，包括耐藥機制及后續(xù)治療策略的優(yōu)化、特殊人群（如體能狀態(tài)評分≥2、合并多器官轉(zhuǎn)移及老年患者等）的個體化治療，以及臨床治療模式的精細化探索（如免疫治療與放療的最佳聯(lián)合時機、劑量和療程，以及預(yù)防性顱腦放療與免疫治療的協(xié)同策略等），上述研究方向的推進將有助于臨床醫(yī)生為不同患者制定更具針對性的精準治療方案。

總結(jié)

隨著免疫治療的不斷發(fā)展，SCLC的臨床治療已邁入一個新的“黃金時期”：CASPIAN研究為ES-SCLC患者帶來了顯著的長期生存獲益；ADRIATIC研究則重塑了LS-SCLC的治療格局。多項真實世界研究進一步驗證了免疫治療聯(lián)合化療方案在SCLC患者中的療效與安全性，2025年國內(nèi)外多部肺癌診療指南的更新也表明，相關(guān)研究成果已被廣泛納入臨床實踐，獲得權(quán)威認可。未來，SCLC免疫治療應(yīng)朝著更精準、更高效的方向發(fā)展，以實現(xiàn)對患者的全程化、個體化管理，提升治療的針對性與科學(xué)性，從而進一步改善SCLC患者的生存質(zhì)量與長期預(yù)后，推動SCLC進入精準免疫治療的新時代。

專家簡介

周建婭 教授

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任

教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師

浙江省呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任

浙江省醫(yī)學(xué)會呼吸分會副主任委員

浙江省醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會副會長

中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）理事，非小細胞肺癌專委會委員

中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會煙草病學(xué)組委員，醫(yī)學(xué)倫理分會學(xué)組委員

浙江省抗癌協(xié)會肺癌專委會委員，腫瘤標記物專委會常委

國家藥監(jiān)總局新藥核查專員

美國約翰霍普金斯醫(yī)院SidneyKimmel癌癥中心訪問學(xué)者

主持國家自然基金3項，發(fā)表第一作者SCI論文10余篇，主參多項國際多中

心臨床試驗

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