衰老是血小板高反應(yīng)性和血栓形成的關(guān)鍵危險因素，但所涉及的機制仍然知之甚少。

2025年9月25日，復旦大學XiaRong、張思、上海交通大學宋獻民共同通訊在Blood（IF=23.1）在線發(fā)表題為“USP25-Mediated Talin-1 Stabilization in Platelets: A Novel Mechanism of Hyperreactivity and Thrombosis Risk During Aging”的研究論文，該研究報告了一種衰老過程中高反應(yīng)性和血栓形成風險的新機制-USP25介導的血小板Talin-1穩(wěn)定。

該研究發(fā)現(xiàn)老年小鼠和人類供體的血小板反應(yīng)性升高。泛素（Ub）修飾蛋白的蛋白質(zhì)組學分析和蛋白質(zhì)印跡顯示，老年血小板中的泛素化總體減少，與去泛素化酶（DUBs）表達增加有關(guān)。值得注意的是，USP25在老年人的血小板中顯著上調(diào)。功能檢測表明，USP25缺乏會損害血小板功能并延遲動脈血栓形成。整合泛素修飾的蛋白質(zhì)組學和質(zhì)譜的機制研究表明，USP25通過去泛素化穩(wěn)定talin-1，維持其在包括肝臟和脾臟在內(nèi)的各種組織中的水平，從而增強血小板的高反應(yīng)性。此外，USP25/28抑制劑AZ1在老年人和小鼠模型中有效抑制了血小板功能，并減少了年齡依賴性血小板高反應(yīng)性和血栓形成?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)描繪了衰老過程中血小板泛素化的重塑，并確立了USP25介導的talin-1穩(wěn)定是老年人血小板過度活躍的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。

Talin-1與整合素β3亞基的細胞質(zhì)尾部結(jié)合，誘導整合素αIIbβ3的構(gòu)象變化，使其從配體結(jié)合的低親和力狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和力狀態(tài)。這激活了53整合素，使血小板聚集和凝塊形成。因此，talin-1對于整合素54αIIbβ3的激活和隨后的血小板功能至關(guān)重要。衰老是一個持續(xù)的過程，在生物體的整個生命周期中發(fā)生，導致其功能下降。值得注意的是，衰老被廣泛認為是心血管疾?。–VD）發(fā)展的獨立危險因素，血小板高反應(yīng)性在這些病理過程中起著關(guān)鍵作用。盡管如此，驅(qū)動與年齡相關(guān)的血小板高反應(yīng)性的潛在機制仍然知之甚少。

衰老的一個重要特征是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的喪失，這導致潛在毒性蛋白質(zhì)的積累。適當調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解對于維持細胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是哺乳動物蛋白質(zhì)降解的主要途徑。泛素是一種多肽，它附著在靶蛋白上，并標記它們的降解。最近的研究表明，衰老與泛素化的全球下降有關(guān)，正如秀麗隱桿線蟲所觀察到的那樣。此外，巨核細胞的單細胞RNA測序分析顯示，年輕和老年小鼠之間有差異調(diào)節(jié)的泛素化途徑?？紤]到血小板中完整的和功能性泛素/蛋白酶體機制。

機理模式圖（圖源自Blood）

泛素化是一個由去泛素化酶（DUBs）調(diào)節(jié)的可逆過程，DUBs將泛素從靶蛋白中切割出來。USP25是DUB家族的成員，編碼在21號染色體。最初被確定為調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫功能，USP25最近被發(fā)現(xiàn)是阿爾茨海默病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，阿爾茨海默病是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，與唐氏綜合征的進展有關(guān)。然而，USP25在衰老過程中調(diào)節(jié)血小板活化的潛在作用尚未闡明。

在這項研究中，研究人員通過泛素（Ub）修飾的蛋白質(zhì)組和免疫印跡研究了衰老過程中血小板泛素化的全球變化。USP25在血小板中表現(xiàn)為高度豐富的DUB，在老年人和小鼠血小板中的表達顯著增加?？偟膩碚f，該研究結(jié)果證明了USP25在調(diào)節(jié)衰老過程中血小板功能和血栓形成中的關(guān)鍵作用。

參考信息：

https://doi.org/10.1182/blood.2023023352