撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2025 年諾貝爾獎(jiǎng)將于 10 月 6 日陸續(xù)揭曉，率先揭曉的將是諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，該獎(jiǎng)項(xiàng)是旨在表彰在生理學(xué)或醫(yī)學(xué)領(lǐng)域作出最重要發(fā)現(xiàn)的人。自 1901 年首次頒發(fā)以來(lái)，該獎(jiǎng)項(xiàng)共頒發(fā) 115 次，共有 229 人獲獎(jiǎng)。其中，屠呦呦獲得 2015 年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，是首位獲得諾貝爾科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)的中國(guó)本土科學(xué)家，也是迄今為止唯一一位獲得生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的華人科學(xué)家。

今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)將花落誰(shuí)家？

從“最重要發(fā)現(xiàn)”這一評(píng)獎(jiǎng)標(biāo)準(zhǔn)，以及近幾年的各大“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”結(jié)果來(lái)看，《生物世界》預(yù)測(cè)了今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的五大熱門候選——

1、GLP-1 的發(fā)現(xiàn)以及相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)

最近幾年，以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物幾乎無(wú)處不在，它們幫助了許多人安全的控制糖尿病和減肥，此外，這類藥物還能降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、治療睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎，甚至還有助于戒煙戒酒、緩解阿爾茨海默病等疾病。

GLP-1 類藥物的暢銷，并非一朝一夕。從發(fā)現(xiàn) GLP-1 激素，解析其作用機(jī)制，再開(kāi)發(fā)為糖尿病和肥胖的治療藥物，這一旅程漫長(zhǎng)而曲折，跨越了 40 多年時(shí)間，涉及學(xué)術(shù)界和制藥行業(yè)的數(shù)百名研究人員，而諾貝爾獎(jiǎng)至多授予 3 人，如果今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獎(jiǎng)授予 GLP-1 的發(fā)現(xiàn)和相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)，誰(shuí)值得獲獎(jiǎng)？

對(duì) GLP-1 的結(jié)構(gòu)和功能的早期認(rèn)識(shí)是基于Joel Habener、Jens Juul Holst、Svetlana Mojsov、Dan Drucker幾人的研究，而諾和諾德的研究人員Lotte Bjerre Knudsen開(kāi)發(fā)了基于 GLP-1 的藥物利拉魯肽和司美格魯肽。

如果 GLP-1 研究獲得諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可，那么獲獎(jiǎng)?wù)叽蟾怕适菑倪@ 5 人中產(chǎn)生。而在去年，“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”之一的拉斯克獎(jiǎng)授予了其中 3 人——Joel Habener、Lotte Bjerre Knudsen、Svetlana Mojsov。獲獎(jiǎng)理由是，他們發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)了基于 GLP-1 的藥物，徹底改變了肥胖的治療。

Joel Habener和Svetlana Mojsov發(fā)現(xiàn)了 GLP-1 這種激素的生理活性形式——GLP-1(7-37)，而Lotte Bjerre Knudsen將其轉(zhuǎn)化為促進(jìn)減肥的藥物（利拉魯肽、司美格魯肽）。

目前，全球有超過(guò) 10 億患有肥胖癥，過(guò)高的體重導(dǎo)致了多種危及生命的情況。肥胖通常被認(rèn)為是意志力的失敗，但對(duì)許多人來(lái)說(shuō)，飲食和運(yùn)動(dòng)并不能解決這個(gè)問(wèn)題。從歷史上看，制造安全有效的藥物來(lái)幫助人們減肥的嘗試都失敗了。而在他們幾人的努力下，我們進(jìn)入了體重管理的新時(shí)代，基于 GLP-1 的藥物有望顯著改善健康。

二、CAR-T 細(xì)胞治療

嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法，即CAR-T 細(xì)胞療法，是利用經(jīng)過(guò) CAR 改造的 T 細(xì)胞來(lái)治療癌癥的一種活細(xì)胞療法，T 細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因工程改造能夠識(shí)別癌細(xì)胞并將其摧毀。標(biāo)準(zhǔn)方法是從患者體內(nèi)采集 T 細(xì)胞，對(duì)其進(jìn)行基因工程改造，然后將生成的 CAR-T 細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)以識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞。

自 2017 年以來(lái)，美國(guó) FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了 7 款 CAR-T 細(xì)胞療法上市，用于治療白血病等血液系統(tǒng)癌癥。近年來(lái)，CAR-T 細(xì)胞療法還被證明能夠有效治療包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡在內(nèi)的多種自身免疫病。此外，體內(nèi) CAR-T 細(xì)胞療法（in vivo CAR-T）也已進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。

如果 CAR-T 研究獲得諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可，那么獲獎(jiǎng)?wù)叽蟾怕蕪倪@ 3 人中產(chǎn)生——Carl June、Michel Sadelain、Steven Rosenberg。

2023 年的引文桂冠獎(jiǎng)授予了他們 3 人，獲獎(jiǎng)理由是，他們的突破性研究推動(dòng)了 CAR-T 細(xì)胞療法在癌癥治療中的應(yīng)用。2024 年科學(xué)突破獎(jiǎng)則授予了Carl June和Michel Sadelain，獲獎(jiǎng)理由是，他們開(kāi)發(fā)了 CAR-T 細(xì)胞免疫療法，對(duì)患者的 T 細(xì)胞進(jìn)行改造，使其能夠識(shí)別并殺死癌細(xì)胞。

三、cGAS-STING

華人科學(xué)家陳志堅(jiān)（Zhijian James Chen）近年來(lái)已先后獲得科學(xué)突破獎(jiǎng)、拉斯克獎(jiǎng)、霍維茨獎(jiǎng)、引文桂冠獎(jiǎng)這幾大公認(rèn)的“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”，稱為諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的熱門人選。

2019 年，陳志堅(jiān)獲得了科學(xué)突破獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是，他通過(guò)發(fā)現(xiàn) DNA 感知酶 cGAS，闡明了 DNA 如何從細(xì)胞內(nèi)部觸發(fā)免疫和自身免疫反應(yīng)。

2023 年，陳志堅(jiān)與 Glen Barber 共同獲得了霍維茨獎(jiǎng)（Horwitz Prize），獲獎(jiǎng)理由是，他們發(fā)現(xiàn)了cGAS-STING 通路。

2024 年，陳志堅(jiān)獲得了拉斯克獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由是，他發(fā)現(xiàn)了感知自身和外源 DNA 的 cGAS 酶，解開(kāi)了 DNA 如何刺激免疫和炎癥反應(yīng)的謎團(tuán)。

2025 年，陳志堅(jiān)和Andrea Ablasser、Glen Barber共同獲得了引文桂冠獎(jiǎng)，獲獎(jiǎng)理由，他們闡明了 cGAS-STING 通路這一固有免疫的基本機(jī)制。

如果今年諾貝爾獎(jiǎng)授予 cGAS-STING 研究，那么獲獎(jiǎng)?wù)吆芸赡軓?strong>陳志堅(jiān)、Andrea Ablasser、Glen Barber三人中產(chǎn)生。

四、光遺傳學(xué)

2005 年 8 月 14 日，Karl Deisseroth教授 作為通訊作者，在Nature Neuroscience期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn) ChR2 可以在哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中穩(wěn)定安全地表達(dá)，并可以驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元去極化， 當(dāng)用一系列短暫的光脈沖激活時(shí)，ChR2 可以以毫秒級(jí)時(shí)間分辨率控制興奮性或抑制性突觸傳遞。他將這一技術(shù)命名為光遺傳學(xué)（Optogenetics），該技術(shù)為神經(jīng)科學(xué)以及神經(jīng)相關(guān)疾病研究提供了一個(gè)普適性工具。

Karl Deisseroth無(wú)疑是光遺傳學(xué)的誕生以及發(fā)展過(guò)程中最重要的人，他也因此獲得了除諾貝爾獎(jiǎng)之外的幾乎所有科學(xué)大獎(jiǎng)，包括科學(xué)突破獎(jiǎng)、哈維獎(jiǎng)、蓋爾德納獎(jiǎng)、京都獎(jiǎng)、拉斯克獎(jiǎng)、霍維茨獎(jiǎng)、引文桂冠獎(jiǎng)等等。

如果諾貝爾獎(jiǎng)授予光遺傳學(xué)研究，那么毫無(wú)疑問(wèn)Karl Deisseroth將會(huì)獲獎(jiǎng)。但此前不同的科學(xué)大獎(jiǎng)授予的獲獎(jiǎng)?wù)卟煌耆嗤?，例如，拉斯克?jiǎng)授予了——Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Dieter Oesterhelt，表彰他們發(fā)現(xiàn)了能夠激活或抑制單個(gè)腦細(xì)胞的微生物來(lái)源的光敏蛋白，并將其用于開(kāi)發(fā)神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的革命性技術(shù)——光遺傳學(xué)。而霍維茨獎(jiǎng)則授予了——Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Gero Miesenb?ck。

Dieter Oesterhelt發(fā)現(xiàn)了一種古菌蛋白，該蛋白在光照下能將質(zhì)子泵出細(xì)胞。Peter Hegemann隨后在單細(xì)胞藻類中發(fā)現(xiàn)了相關(guān)通道蛋白。Karl Deisseroth利用這些蛋白創(chuàng)造了光觸發(fā)系統(tǒng)，可在自由活動(dòng)的活體動(dòng)物體內(nèi)使用，以解析復(fù)雜腦回路中特定類別甚至單個(gè)神經(jīng)元的作用。這些成果開(kāi)啟了光遺傳學(xué)時(shí)代，來(lái)自單細(xì)胞生物的經(jīng)過(guò)改造的光敏蛋白讓研究人員能夠窺探活體動(dòng)物的大腦。如今，科學(xué)家們能夠使用光遺傳學(xué)技術(shù)以前所未有的清晰度研究神經(jīng)元及其回路，并以前所未有的分辨率探究其功能基礎(chǔ)。

Gero Miesenb?ck是光遺傳學(xué)先驅(qū)，他是首位通過(guò)基因改造神經(jīng)細(xì)胞，用光來(lái)控制其電活動(dòng)的科學(xué)家，確立了光遺傳學(xué)控制的原理，他也是首位利用光遺傳學(xué)控制行為的科學(xué)家，為光遺傳學(xué)應(yīng)用的爆發(fā)式增長(zhǎng)奠定了基礎(chǔ)。

考慮到諾貝爾獎(jiǎng)至多授予 3 人，獲獎(jiǎng)?wù)吆芸赡軙?huì)是Karl Deisseroth、Peter Hegemann和Gero Miesenb?ck三人。

五、相分離

相分離是指生物大分子（例如蛋白質(zhì)和核酸）在細(xì)胞內(nèi)從均勻的液體狀態(tài)自發(fā)地分離，形成濃聚的、無(wú)膜的細(xì)胞器或生物分子凝聚物的過(guò)程。這一過(guò)程在細(xì)胞中發(fā)揮著重要作用，并與多種疾病相關(guān)。

近幾年，相分離研究獲得了多個(gè)科學(xué)大獎(jiǎng)，但不同獎(jiǎng)項(xiàng)的獲獎(jiǎng)?wù)卟惶恢?。例如?025 年拉斯克獎(jiǎng)授予了Dirk G?rlich和Steven L. McKnight，表彰他們對(duì)于揭示蛋白質(zhì)序列中低復(fù)雜度結(jié)構(gòu)域（LCD）的結(jié)構(gòu)和功能的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)闡明了細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和細(xì)胞組織的新原理。2023 年科學(xué)突破獎(jiǎng)授予了Anthony Hyman和Clifford Brangwynne，表彰他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞組織的一個(gè)基本機(jī)制——蛋白質(zhì)和 RNA 通過(guò)相分離形成無(wú)膜液滴。2025 年引文桂冠獎(jiǎng)則授予了Clifford Brangwynne、Anthony Hyman和Michael Rosen，表彰他們發(fā)現(xiàn)相分離生物分子凝聚體在細(xì)胞生化組織中的作用。

Anthony Hyman（左），Clifford Brangwynne（右）

此前的各個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，要么從蛋白質(zhì)的低復(fù)雜度結(jié)構(gòu)域（這是相分離形成的機(jī)構(gòu)基礎(chǔ)）的角度授予Dirk G?rlich和Steven L. McKnight，要沒(méi)從發(fā)現(xiàn)相分離在細(xì)胞中作用的角度授予Clifford Brangwynne和Anthony Hyman等人。如果諾貝爾獎(jiǎng)授予行分離領(lǐng)域，很可能會(huì)綜合這兩個(gè)角度。