代謝綜合征，以代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝病 (MASLD) 和 2 型糖尿病 (T2DM) 為特征，對全世界患者的健康構(gòu)成重大威脅；然而，目前尚無有效的治療方法。

2025 年 10 月 2 日，首都醫(yī)科大學(xué)王松靈、Zhang Dong、孫廣永共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy在線發(fā)表題為“Sodium nitrate protects against metabolic syndrome by sialin-mediated macrophage rebalance”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)口服硝酸鈉 (NaNO3) 可以極大地減弱由缺乏膽堿的高脂肪、西方或蛋氨酸/膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的小鼠 MASLD 樣和 T2DM 樣表型的發(fā)展和進展。

NaNO3 通過重新平衡 CD206+/CD11C+ 極化（抗炎/促炎）和骨髓源性巨噬細胞 (MoMF) 的功能來減弱代謝紊亂。使用代謝紊亂動物模型和 Slc17a5（編碼唾液酸蛋白）基因功能突變的骨髓重建小鼠，作者證明 NaNO3 通過 MoMF 中唾液酸蛋白的作用來防止代謝紊亂。NaNO3 可以在體外和小鼠體內(nèi)直接調(diào)節(jié) MoMF 的極化和功能，其中口腔和腸內(nèi)共生細菌產(chǎn)生的一氧化氮基本上被消除。在分子水平上，唾液酸蛋白通過抑制關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Rel，抑制組織蛋白酶 L (CtsL) 表達，從而激活 Nrf2 通路，調(diào)節(jié)巨噬細胞穩(wěn)態(tài)并改善代謝異常。有趣的是，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 (MASH) 患者的人巨噬細胞中唾液酸蛋白-CtsL-Nrf2 通路下調(diào)。總體而言，作者證明了 NaNO3 對代謝綜合征的預(yù)防和治療作用，并揭示了通過新的唾液酸途徑涉及 NaNO3 的新巨噬細胞再平衡策略。本研究表明，NaNO3 可能是一種用于管理和緩解人類代謝紊亂的藥劑。

代謝紊亂是一類主要疾病，包括代謝功能障礙相關(guān)的脂肪肝病 (MASLD) 和 2 型糖尿病 (T2DM)，代表一系列涉及脂質(zhì)、葡萄糖和多種全身失調(diào)的肝臟和全身代謝紊亂。這極大地影響了受影響個體的身體和精神上的整體健康。在這些疾病中，MASLD 被認為是全球肝病的主要原因。MASLD，特別是其組織學(xué)表型代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 (MASH)，可作為非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的替代品，并有可能升級為更嚴重的肝臟疾病，包括肝硬化和肝細胞癌 (HCC)。MASLD 和 T2DM 通常共存并協(xié)同作用，增加了不良（肝臟和肝外）健康后果的可能性。T2DM 仍然是 MASLD 加速發(fā)展為 MASH、進行性纖維化或肝硬化的首要風險因素。如果不能及時糾正這些代謝紊亂，可能會導(dǎo)致一系列涉及心臟、大腦和其他重要系統(tǒng)的并發(fā)癥，對生命構(gòu)成威脅。

肝臟的免疫細胞，特別是肝巨噬細胞，是 MASLD/MASH 或其他代謝性疾病進展的關(guān)鍵因素。根據(jù)之前的研究，肝巨噬細胞包含不同的細胞亞群。在這些亞群中，骨髓單核細胞源性巨噬細胞 (MoMF) 是浸潤性單核細胞，源自骨髓駐留的造血干細胞產(chǎn)生的血液單核細胞。在代謝紊亂中，MoMF 可以被招募分化為促炎性巨噬細胞。促炎巨噬細胞產(chǎn)生多種炎癥促進因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6等，不僅加劇局部組織損傷，而且促進代謝紊亂的進一步進展?？寡譓oMFs和促炎MoMFs之間的不平衡在MASLD/MASH或其他代謝性疾病的進展中發(fā)揮著重要作用。然而，目前還沒有針對代謝紊亂的有效治療方案，因此有必要創(chuàng)造創(chuàng)新的方法來預(yù)防和/或治療這些疾病。

硝酸鹽是一種重要的膳食成分，尤其集中在菠菜、生菜和甜菜根等綠葉蔬菜中。膳食硝酸鹽的代謝、分布和排泄涉及體內(nèi)的幾個關(guān)鍵過程。硝酸鹽可以口服、靜脈注射或通過粘膜吸收（例如舌下含服）給藥?？诜螅摶衔锉憩F(xiàn)出較強的胃腸道吸收和較高的生物利用度（60-70%）。攝入后 30-60 分鐘內(nèi)通常會達到峰值血漿濃度 (Tmax)。在主要代謝途徑中，硝酸鹽通過口腔和腸道微生物群轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽。隨后，亞硝酸鹽在酸性刺激下或通過酶促作用進一步轉(zhuǎn)化為一氧化氮（NO）。硝酸根離子廣泛分布于全身，包括血液和唾液中，其中唾液中濃度最高。半衰期約為 5-8 小時，但可能因個體差異和飲食而異。硝酸鹽主要由腎臟排泄，約60%~70%以硝酸根離子形式排泄，其余為代謝物。一般認為硝酸鹽主要通過硝酸鹽-亞硝酸鹽-NO代謝途徑發(fā)揮作用。

體內(nèi)口腔或腸道共生微生物群在將硝酸鹽轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽并導(dǎo)致一氧化氮生成的過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。膳食補充劑硝酸鈉 (NaNO3) 是硝酸鹽最常見的無機形式，已知可以預(yù)防唾液腺損傷和應(yīng)激性胃損傷，減輕肝缺血再灌注的風險，并改善肝臟功能。此外，膳食硝酸鹽可以預(yù)防高脂肪營養(yǎng)產(chǎn)生的小鼠肝臟脂肪變性的許多特征。然而，硝酸鹽是否以及如何改變代謝綜合征（如 MASLD 和 T2DM）的進展仍不清楚。

圖1 膳食 NaNO3 可改善脂質(zhì)代謝紊亂（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

先前的研究表明，所描述的硝酸鹽功能不能簡單地依賴于通過硝酸鹽-亞硝酸鹽-NO 序列產(chǎn)生的 NO。作者之前表明，由Slc17a5編碼的唾液酸蛋白對于硝酸鹽從血清到唾液腺細胞的轉(zhuǎn)運以及硝酸鹽回收和亞硝酸鹽-NO穩(wěn)態(tài)的維持非常重要。唾液酸蛋白位于溶酶體膜中，在唾液酸的轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用。唾液酸蛋白也位于細胞膜中，廣泛分布于小鼠肝臟、唾液腺、肺和許多其他器官。在當前的研究中，作者的目的是研究 NaNO3 是否通過唾液酸，通過調(diào)節(jié) MoMF 的炎癥反應(yīng)來平衡免疫穩(wěn)態(tài)，從而減輕代謝紊亂，尤其是對 MASLD 和 T2DM。

為了研究膳食 NaNO3 對代謝紊亂的肝臟保護和全身益處，研究人員使用了三種代謝紊亂動物模型。為了探索涉及骨髓 MoMF 的潛在免疫機制，作者采用了一種具有骨髓重建功能的新型 Slc17a5 突變小鼠模型。為了探索口腔和腸道共生細菌中的 NO 對 NaNO3 對代謝紊亂的影響的潛在影響，作者采用了經(jīng)過抗生素治療以消除微生物組的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的 NaNO3 通過調(diào)節(jié)一種新的唾液酸介導(dǎo)的途徑來重新平衡促炎和抗炎 MoMF，從而大大減輕 MASLD 和 T2DM 的發(fā)生和進展。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02418-1