在當前優(yōu)先審評審批等政策激勵下，兒童藥物研發(fā)已成為市場關(guān)注的焦點。

根據(jù)國家藥監(jiān)局數(shù)據(jù)，僅前5個月，我國批準上市57個兒童用藥，遠超去年同期。但兒童藥占藥品總量的比例仍較低，從針對兒童特定疾病的專用藥品到適合兒童劑型、規(guī)格的常見藥品，均存在較大的未滿足需求。

同時，隨著含兒童受試者的臨床試驗和僅在兒童人群中開展的臨床試驗數(shù)量不斷增加，如何在鼓勵創(chuàng)新的同時，確保受試者安全和兒童用藥安全，日益成為監(jiān)管關(guān)切。

近日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《兒童用藥研發(fā)常見/共性問題及一般性答復》（下稱“答復”），對通過改進劑型、工藝、給藥途徑等，提升藥物的安全性、有效性及兒童用藥依從性的改良型新藥，提出更確定的支持信號。

該答復還明確，兒童新藥研發(fā)需以保護患兒權(quán)益為前提，減少不必要的重復性研究，維護兒童受試者知情權(quán)，與此同時，應合理利用真實世界證據(jù)及“成人數(shù)據(jù)外推至兒童”等方法，解決兒童受試者招募困難的問題，加快藥物研發(fā)。

兒童用藥90%以上并非兒童專用藥

兒童藥品是指14歲及以下的未成年人使用的藥品。根據(jù)國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心相關(guān)研究人員今年7月發(fā)表在《中國新藥雜志》上的研究文章，我國已上市的3500多種化學藥品制劑中，專供兒童使用的僅60余種，占比不足2%。在臨床基本藥品中，兒童專用劑型不足10%，國內(nèi)的兒童用藥90%以上都并非兒童專用藥。

近年來，兒童用藥的市場規(guī)模不斷擴大，但業(yè)界觀點認為，我國兒童藥品供應體系依然存在著藥品供應短缺、臨床用藥缺乏循證依據(jù)、臨床用藥不合理等關(guān)鍵問題。

根據(jù)答復，為此要鼓勵開發(fā)或拓展針對兒童應用的改良型新藥。

改良型新藥“開發(fā)/擴展兒童應用”具體包含兩種常見情況：一是將已批準的成人應用擴展至兒童應用（通常同時改變劑型、規(guī)格）；二是在已批準的兒童應用范圍基礎(chǔ)上擴展新的應用范圍（如增加新適應癥、擴展至更低齡兒童、優(yōu)化劑量方案，同時也可能改變劑型、規(guī)格等制劑特征）。

在業(yè)界人士看來，對于兒童而言，之所以改良型新藥尤為重要，既是因為兒童的生理特征和代謝能力與成人存在顯著差異，需要專門設計藥物和給藥系統(tǒng)，也是因為改良型新藥較創(chuàng)新藥成本低、周期短，可有效降低研發(fā)風險。

目前，用于成人的已批準上市藥品的劑型和規(guī)格尚不能滿足兒童用藥需求。根據(jù)國家藥監(jiān)局先后發(fā)布的數(shù)批“鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單”，溶液型注射劑、口服溶液劑、口服混懸劑的數(shù)量居前列，清單中還包含新型的兒童藥劑型，如酏劑、微丸、口腔崩解片等，這些新型劑型不僅劑量準確、易于掌握，還具有味香甜、口感好、服用方便等優(yōu)點。

但兒童改良型新藥市場較小，對于獲批上市、臨床上已經(jīng)廣泛超適應證使用的藥物，藥企再次進行臨床試驗的意愿更低。為鼓勵藥企投入研發(fā)，答復中明確，在評價兒童用改良型新藥時，“具備臨床價值”并非等同于“認可臨床優(yōu)勢”。臨床優(yōu)勢的判斷需結(jié)合未被滿足的臨床需求程度，并與已有上市藥品或治療手段進行比較后進行綜合考量。

“在成人應用中可能不被認為有臨床價值的改良（如片劑改為口服溶液），在低齡兒童中可能被視為具有臨床價值甚至臨床優(yōu)勢?！贝饛吞岬?。

與此同時，國家藥監(jiān)局鼓勵在一次改良開發(fā)過程中，兼顧與兒童應用相關(guān)的多方面優(yōu)化。答復中舉例提到，比如，在增加兒童適應癥的同時，開發(fā)適宜該年齡段兒童的劑型、規(guī)格和口感等。

輔料選擇也是兒童用藥（尤其是低齡兒童）開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，某些成人耐受的輔料可能對兒童（尤其新生兒、嬰幼兒）造成風險。

根據(jù)答復，輔料選擇需遵循安全性原則，同時還需遵循必要性原則?！霸诮档惋L險以及確保產(chǎn)品的療效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應盡可能使用最少種類和最低用量的輔料，盡量免使用非必要的輔料（如著色劑）。”答復說。

減少在兒童中開展不必要的重復研究

兒童藥品開發(fā)難度大，與兒童受試者招募困難，在兒童身上進行臨床試驗面臨復雜的倫理考量，研發(fā)投入成本高、耗時長等因素密切相關(guān)。

為此，國家藥監(jiān)局藥審中心再度強調(diào)了確保受試者安全是兒童藥物臨床試驗中最重要的原則性問題。

根據(jù)答復中給出的“兒童用改良型新藥臨床研究設計”的基本原則：盡可能利用已有研究證據(jù)，減少在兒童中開展不必要的重復研究。有明確的研究目的，避免在兒童中開展明顯缺乏治療獲益或安全性風險難以預期的臨床研究。

抗腫瘤藥是近年來兒童藥物研發(fā)的市場熱點。針對此類藥物研發(fā)，答復中也明確，優(yōu)先保護患兒權(quán)益，避免不必要的兒童研究。對于臨床治療手段更有限，臨床需求更為迫切的兒童特有腫瘤，可考慮采用更為積極的研發(fā)策略（如更早開展兒童研究）。關(guān)鍵試驗常采用隨機對照或單臂試驗設計。通常先在青少年中開展試驗，再逐步推進至小年齡段兒童。

知情同意也需落實到兒童受試者個人。根據(jù)答復，一般對于8周歲及以上的兒童，除必須獲得其監(jiān)護人的知情同意外，還應征得本人同意并簽署知情同意書。整個過程需關(guān)注監(jiān)護人及兒童的理解與情緒狀態(tài)，并獲得倫理委員會批準。

第一財經(jīng)此前采訪了解到，倫理限制兒童臨床試驗，這導致很多兒童用藥的臨床試驗依賴成人數(shù)據(jù)外推。也即采用模型/模擬進行預測和外推，獲得擬定劑量后再在兒童中開展小規(guī)模的臨床試驗。

答復在肯定這一臨床研究設計思路的同時，也提出警示：安全性數(shù)據(jù)通常不能完全外推。成人數(shù)據(jù)可能無法預測兒童特有的不良反應（尤其對生長發(fā)育的影響）。因此，即使納入外推策略，也需考慮在目標兒童中收集相應的安全性數(shù)據(jù)。

真實世界研究有望在兒童藥物研發(fā)中發(fā)揮更大價值。

國家藥監(jiān)局藥審中心在答復中明確，兒童用藥研發(fā)中，隨機對照臨床試驗（RCT）如果涉及倫理挑戰(zhàn)、入組困難、樣本量有限等問題，真實世界研究（RWS）可以作為RCT的重要補充，為兒童用藥的安全性、有效性、用藥方案優(yōu)化等提供證據(jù)支持，從而加快研發(fā)進程。但RWS 同樣需要遵循臨床研究的一般原則和兒童臨床研究的特殊考慮（如知情同意）。