在當(dāng)前優(yōu)先審評審批等政策激勵下，兒童藥物研發(fā)已成為市場關(guān)注的焦點。

根據(jù)國家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)，僅前5個月，我國批準(zhǔn)上市57個兒童用藥，遠(yuǎn)超去年同期。但兒童藥占藥品總量的比例仍較低，從針對兒童特定疾病的專用藥品到適合兒童劑型、規(guī)格的常見藥品，均存在較大的未滿足需求。

同時，隨著含兒童受試者的臨床試驗和僅在兒童人群中開展的臨床試驗數(shù)量不斷增加，如何在鼓勵創(chuàng)新的同時，確保受試者安全和兒童用藥安全，日益成為監(jiān)管關(guān)切。

近日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《兒童用藥研發(fā)常見/共性問題及一般性答復(fù)》（下稱“答復(fù)”），對通過改進(jìn)劑型、工藝、給藥途徑等，提升藥物的安全性、有效性及兒童用藥依從性的改良型新藥，提出更確定的支持信號。

該答復(fù)還明確，兒童新藥研發(fā)需以保護(hù)患兒權(quán)益為前提，減少不必要的重復(fù)性研究，維護(hù)兒童受試者知情權(quán)，與此同時，應(yīng)合理利用真實世界證據(jù)及“成人數(shù)據(jù)外推至兒童”等方法，解決兒童受試者招募困難的問題，加快藥物研發(fā)。

兒童用藥90%以上并非兒童專用藥

兒童藥品是指14歲及以下的未成年人使用的藥品。根據(jù)國家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心相關(guān)研究人員今年7月發(fā)表在《中國新藥雜志》上的研究文章，我國已上市的3500多種化學(xué)藥品制劑中，專供兒童使用的僅60余種，占比不足2%。在臨床基本藥品中，兒童專用劑型不足10%，國內(nèi)的兒童用藥90%以上都并非兒童專用藥。

近年來，兒童用藥的市場規(guī)模不斷擴(kuò)大，但業(yè)界觀點認(rèn)為，我國兒童藥品供應(yīng)體系依然存在著藥品供應(yīng)短缺、臨床用藥缺乏循證依據(jù)、臨床用藥不合理等關(guān)鍵問題。

根據(jù)答復(fù)，為此要鼓勵開發(fā)或拓展針對兒童應(yīng)用的改良型新藥。

改良型新藥“開發(fā)/擴(kuò)展兒童應(yīng)用”具體包含兩種常見情況：一是將已批準(zhǔn)的成人應(yīng)用擴(kuò)展至兒童應(yīng)用（通常同時改變劑型、規(guī)格）；二是在已批準(zhǔn)的兒童應(yīng)用范圍基礎(chǔ)上擴(kuò)展新的應(yīng)用范圍（如增加新適應(yīng)癥、擴(kuò)展至更低齡兒童、優(yōu)化劑量方案，同時也可能改變劑型、規(guī)格等制劑特征）。

在業(yè)界人士看來，對于兒童而言，之所以改良型新藥尤為重要，既是因為兒童的生理特征和代謝能力與成人存在顯著差異，需要專門設(shè)計藥物和給藥系統(tǒng)，也是因為改良型新藥較創(chuàng)新藥成本低、周期短，可有效降低研發(fā)風(fēng)險。

目前，用于成人的已批準(zhǔn)上市藥品的劑型和規(guī)格尚不能滿足兒童用藥需求。根據(jù)國家藥監(jiān)局先后發(fā)布的數(shù)批“鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單”，溶液型注射劑、口服溶液劑、口服混懸劑的數(shù)量居前列，清單中還包含新型的兒童藥劑型，如酏劑、微丸、口腔崩解片等，這些新型劑型不僅劑量準(zhǔn)確、易于掌握，還具有味香甜、口感好、服用方便等優(yōu)點。

但兒童改良型新藥市場較小，對于獲批上市、臨床上已經(jīng)廣泛超適應(yīng)證使用的藥物，藥企再次進(jìn)行臨床試驗的意愿更低。為鼓勵藥企投入研發(fā)，答復(fù)中明確，在評價兒童用改良型新藥時，“具備臨床價值”并非等同于“認(rèn)可臨床優(yōu)勢”。臨床優(yōu)勢的判斷需結(jié)合未被滿足的臨床需求程度，并與已有上市藥品或治療手段進(jìn)行比較后進(jìn)行綜合考量。

“在成人應(yīng)用中可能不被認(rèn)為有臨床價值的改良（如片劑改為口服溶液），在低齡兒童中可能被視為具有臨床價值甚至臨床優(yōu)勢?！贝饛?fù)提到。

與此同時，國家藥監(jiān)局鼓勵在一次改良開發(fā)過程中，兼顧與兒童應(yīng)用相關(guān)的多方面優(yōu)化。答復(fù)中舉例提到，比如，在增加兒童適應(yīng)癥的同時，開發(fā)適宜該年齡段兒童的劑型、規(guī)格和口感等。

輔料選擇也是兒童用藥（尤其是低齡兒童）開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，某些成人耐受的輔料可能對兒童（尤其新生兒、嬰幼兒）造成風(fēng)險。

根據(jù)答復(fù)，輔料選擇需遵循安全性原則，同時還需遵循必要性原則?！霸诮档惋L(fēng)險以及確保產(chǎn)品的療效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應(yīng)盡可能使用最少種類和最低用量的輔料，盡量免使用非必要的輔料（如著色劑）?！贝饛?fù)說。

減少在兒童中開展不必要的重復(fù)研究

兒童藥品開發(fā)難度大，與兒童受試者招募困難，在兒童身上進(jìn)行臨床試驗面臨復(fù)雜的倫理考量，研發(fā)投入成本高、耗時長等因素密切相關(guān)。

為此，國家藥監(jiān)局藥審中心再度強(qiáng)調(diào)了確保受試者安全是兒童藥物臨床試驗中最重要的原則性問題。

根據(jù)答復(fù)中給出的“兒童用改良型新藥臨床研究設(shè)計”的基本原則：盡可能利用已有研究證據(jù)，減少在兒童中開展不必要的重復(fù)研究。有明確的研究目的，避免在兒童中開展明顯缺乏治療獲益或安全性風(fēng)險難以預(yù)期的臨床研究。

抗腫瘤藥是近年來兒童藥物研發(fā)的市場熱點。針對此類藥物研發(fā)，答復(fù)中也明確，優(yōu)先保護(hù)患兒權(quán)益，避免不必要的兒童研究。對于臨床治療手段更有限，臨床需求更為迫切的兒童特有腫瘤，可考慮采用更為積極的研發(fā)策略（如更早開展兒童研究）。關(guān)鍵試驗常采用隨機(jī)對照或單臂試驗設(shè)計。通常先在青少年中開展試驗，再逐步推進(jìn)至小年齡段兒童。

知情同意也需落實到兒童受試者個人。根據(jù)答復(fù)，一般對于8周歲及以上的兒童，除必須獲得其監(jiān)護(hù)人的知情同意外，還應(yīng)征得本人同意并簽署知情同意書。整個過程需關(guān)注監(jiān)護(hù)人及兒童的理解與情緒狀態(tài)，并獲得倫理委員會批準(zhǔn)。

第一財經(jīng)此前采訪了解到，倫理限制兒童臨床試驗，這導(dǎo)致很多兒童用藥的臨床試驗依賴成人數(shù)據(jù)外推。也即采用模型/模擬進(jìn)行預(yù)測和外推，獲得擬定劑量后再在兒童中開展小規(guī)模的臨床試驗。

答復(fù)在肯定這一臨床研究設(shè)計思路的同時，也提出警示：安全性數(shù)據(jù)通常不能完全外推。成人數(shù)據(jù)可能無法預(yù)測兒童特有的不良反應(yīng)（尤其對生長發(fā)育的影響）。因此，即使納入外推策略，也需考慮在目標(biāo)兒童中收集相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)。

真實世界研究有望在兒童藥物研發(fā)中發(fā)揮更大價值。

國家藥監(jiān)局藥審中心在答復(fù)中明確，兒童用藥研發(fā)中，隨機(jī)對照臨床試驗（RCT）如果涉及倫理挑戰(zhàn)、入組困難、樣本量有限等問題，真實世界研究（RWS）可以作為RCT的重要補(bǔ)充，為兒童用藥的安全性、有效性、用藥方案優(yōu)化等提供證據(jù)支持，從而加快研發(fā)進(jìn)程。但RWS 同樣需要遵循臨床研究的一般原則和兒童臨床研究的特殊考慮（如知情同意）。