在癌癥免疫治療領(lǐng)域，科學(xué)家們一直致力于解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。然而，大多研究聚焦于腫瘤局部（即腫瘤微環(huán)境），但一個(gè)關(guān)鍵問題是：腫瘤微環(huán)境的免疫抑制細(xì)胞從何而來？2025年9月，Nature 雜志發(fā)表題為Myeloid progenitor dysregulation fuels immunosuppressive macrophages in tumours的論文，揭示了肺癌通過遠(yuǎn)程操控骨髓造血，維持免疫抑制的新發(fā)現(xiàn)。

1、腫瘤的"遠(yuǎn)程操控"：從骨髓源頭開始。 這項(xiàng)由西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Miriam Merad教授領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，肺腫瘤通過改變骨髓髓系祖細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)，使其分化為具有免疫抑制功能的巨噬細(xì)胞。這些被"策反"的免疫細(xì)胞隨后進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。研究人員通過對(duì)肺腺癌小鼠模型和肺癌患者樣本進(jìn)行單細(xì)胞多組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞大部分來源于骨髓粒細(xì)胞-單核細(xì)胞祖細(xì)胞（GMP）。這些祖細(xì)胞在腫瘤的影響下發(fā)生了顯著的表觀遺傳重編程（Figure1）

2、NRF2：氧化應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤誘導(dǎo)骨髓髓系祖細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子NRF2（由Nfe2l2基因編碼）活性顯著增強(qiáng)。NRF2是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的主要調(diào)控因子，其激活本是細(xì)胞對(duì)抗氧化損傷的保護(hù)機(jī)制，但腫瘤卻巧妙地利用這一途徑。研究表明，腫瘤通過分泌GM-CSF、G-CSF和IL-6等因子，激活骨髓祖細(xì)胞中的NRF2信號(hào)通路。這種激活不僅促進(jìn)了髓系細(xì)胞的增殖和分化，還抑制干擾素信號(hào)通路，降低細(xì)胞的免疫應(yīng)答能力（Figure2）。

3、從骨髓到腫瘤：免疫抑制細(xì)胞發(fā)育過程。 令人驚訝的是，這種表觀遺傳重編程在髓系細(xì)胞從骨髓遷移到腫瘤微環(huán)境過程中持續(xù)存在并被進(jìn)一步強(qiáng)化。研究人員通過細(xì)胞追蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，那些在骨髓中經(jīng)腫瘤"教育"的髓系祖細(xì)胞，其后代細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出更強(qiáng)免疫抑制功能。這些細(xì)胞高表達(dá)PD-L1、ARG1等免疫抑制分子，同時(shí)低表達(dá)MHCII、CD86等免疫激活分子，從而有效抑制 T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤活性（Figure3）。

4、打破惡性循環(huán)：靶向NRF2的治療潛力。研究的治療意義部分格外引人關(guān)注。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，通過遺傳或藥理手段抑制NRF2活性，可顯著降低腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的免疫抑制功能。在動(dòng)物模型中，特異性敲除髓系細(xì)胞中的Nfe2l2基因，或者使用NRF2抑制劑（如Brusatol或ML385），都能夠減少免疫抑制性巨噬細(xì)胞的數(shù)量；增加免疫刺激性巨噬細(xì)胞比例；促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤；顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。更重要的是，NRF2抑制劑與抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用表現(xiàn)出協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)，顯著提高治療效果。這為解決當(dāng)前免疫治療耐藥性問題提供新思路（Figure4）。

5、臨床轉(zhuǎn)化前景。研究人員還在人類肺癌樣本中驗(yàn)證這一機(jī)制。通過對(duì)患者血液和腫瘤樣本分析，他們發(fā)現(xiàn)NRF2信號(hào)通路在人類肺癌相關(guān)髓系細(xì)胞中同樣被激活，且與免疫抑制表型密切相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床意義。針對(duì)髓系細(xì)胞NRF2通路的治療策略，可能特別適合那些對(duì)現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑不響應(yīng)患者。通過從源頭干預(yù)免疫抑制細(xì)胞的生成，我們可能能夠重新編程腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。

這項(xiàng)研究不僅揭示腫瘤免疫編輯的新機(jī)制，更重要的是提出靶向腫瘤系統(tǒng)性影響的治療新策略。傳統(tǒng)的免疫治療主要關(guān)注腫瘤局部微環(huán)境，而這項(xiàng)研究告訴我們需要把目光放得更遠(yuǎn)——骨髓。未來研究可以探索：針對(duì)NRF2通路的新型小分子抑制劑；聯(lián)合靶向骨髓和腫瘤微環(huán)境的治療策略；基于NRF2活性的患者分層和療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。