2022年4月，Nature封面發(fā)表題目為Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals的研究，作者對不同物種進(jìn)行基因組測序，發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞突變率與壽命成反比揭示體細(xì)胞突變才是衰老的罪魁禍?zhǔn)?/strong>

體細(xì)胞突變在健康細(xì)胞中終生積累，是癌癥發(fā)展的基礎(chǔ)，長期以來被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老的原因。過去直接研究正常組織中的體細(xì)胞突變是十分困難的，因?yàn)楹茈y檢測出組織中體細(xì)胞的突變。最近，單細(xì)胞克隆、顯微解剖、單細(xì)胞測序和單分子測序等技術(shù)的發(fā)展使得研究正常組織中的體細(xì)胞突變成為了可能。在過去幾年里，科學(xué)家對人類的體細(xì)胞突變率以及正常組織中內(nèi)源性和外源性突變過程的作用機(jī)制已經(jīng)有了清晰的了解。然而，科學(xué)家對其他物種的細(xì)胞突變知之甚少。科學(xué)家長期被“皮托悖論”困擾——物種的患癌幾率與體型之間沒明顯關(guān)聯(lián)。多種形式分子損傷，包括體細(xì)胞突變、端粒磨損、表觀遺傳漂移和蛋白平衡喪失等，都被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老的原因，但其因果關(guān)系和互作機(jī)制存在爭議。

Figure1：哺乳動(dòng)物結(jié)直腸隱窩的體細(xì)胞突變負(fù)荷

跨物種體細(xì)胞突變的檢測。為研究不同哺乳動(dòng)物的體細(xì)胞突變，作者從16個(gè)物種的56個(gè)個(gè)體身上分離了208個(gè)個(gè)體腸腺，這些物種的壽命和身體大小各不相同。作者選擇腸道隱窩有幾個(gè)原因。首先，它們是組織學(xué)上可識別的單位，排列在結(jié)腸和小腸的上皮細(xì)胞中，可以進(jìn)行激光顯微切割。其次，人類研究證實(shí)，單個(gè)隱窩從單個(gè)干細(xì)胞克隆而來，并顯示隨著年齡的增長，突變呈線性累積。第三，在大多數(shù)人類隱窩中，大多數(shù)體細(xì)胞突變是由其他組織常見的內(nèi)源性突變過程引起的，而不是由環(huán)境引起的。作者通過基因組測序發(fā)現(xiàn)，體細(xì)胞單堿基替換的數(shù)量在不同物種和每個(gè)物種內(nèi)的不同個(gè)體之間存在顯著差異。對于來自多個(gè)個(gè)體(狗、人、小鼠、裸鼠和大鼠)的五個(gè)物種，線性回歸證實(shí)了隨著年齡的增長，體細(xì)胞突變明顯積累。所有的線性回歸也與一個(gè)不顯著的截距一致。這類似于對人類的觀察，表明單個(gè)干細(xì)胞漂移到固定在一個(gè)隱窩中所需的時(shí)間只是一個(gè)物種壽命的一小部分。在所有的隱窩中，體細(xì)胞插入和缺失的數(shù)量始終低于替換的數(shù)量。

Figure2：哺乳動(dòng)物結(jié)腸中的突變過程。

哺乳動(dòng)物中的突變特征。體細(xì)胞突變可由多種突變過程引起，涉及不同形式的DNA損傷和修復(fù)。不同的過程導(dǎo)致堿基替換類型和插入序列在不同的序列中的特征頻率，通常被稱為突變特征。在不同物種中，突變譜顯示出明顯的相似性，作者使用貝葉斯模型來推斷突變特征從頭開始，發(fā)現(xiàn)在SBS1之外發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)標(biāo)記為SBSB和SBSC的特征(Fig.2B)。作者還發(fā)現(xiàn)主導(dǎo)人類結(jié)腸體細(xì)胞突變特征在其他哺乳動(dòng)物中也占主導(dǎo)地位。盡管我們研究的所有物種都有上述三個(gè)突變特征，但它們在不同物種之間有很大差異(Fig.2C)。

Figure3：體細(xì)胞突變率與生活史性狀的關(guān)系。

與生活史特征的相關(guān)性。每年每個(gè)基因組的突變率差別很大。為了研究體細(xì)胞突變率、壽命和其他生活史特征之間的關(guān)系，作者使用生存曲線估計(jì)每個(gè)物種的壽命。作者發(fā)現(xiàn)年體細(xì)胞突變率與物種壽命之間呈密切的負(fù)相關(guān)(Fig.3B)。事實(shí)上，不同物種體細(xì)胞突變率的差異似乎是由壽命而不是身體大小決定的。在觀察信息特別豐富的物種時(shí)也是如此。例如，長頸鹿和裸鼠具有相似的體細(xì)胞突變率，與它們有相似的壽命一致，盡管成年體重的差異約為23,000倍 (Fig.3C)。壽命與體重?zé)o關(guān)的結(jié)論也在牛、長頸鹿和馬中證實(shí)。總之，校正壽命后，體重和體細(xì)胞突變率之間的弱相關(guān)性表明，大體型進(jìn)化可能依賴于替代或額外的機(jī)制來限制癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

Figure4:突變率亞型與物種壽命的關(guān)系。為研究單個(gè)生物過程是否可以驅(qū)動(dòng)體細(xì)胞突變率和壽命之間的關(guān)聯(lián)，作者對每個(gè)突變特征進(jìn)行分析。SBS1、SBSB和SBSC被認(rèn)為由不同形式的DNA損傷引起，且受不同的DNA修復(fù)途徑影響。它們與人類細(xì)胞分裂速度相關(guān)性似乎也不同，SBS1在快速增殖組織中更常見，如結(jié)腸和胚胎或胎兒組織，而SBS5在沒有細(xì)胞分裂情況下主要存在于有絲分裂后細(xì)胞?？傮w而言，作者發(fā)現(xiàn)這三個(gè)突變特征表達(dá)與壽命之間存在明顯的負(fù)相關(guān)，這表明單一生物過程或DNA修復(fù)途徑不太可能導(dǎo)致這種關(guān)聯(lián)(Fig.4)。總體突變負(fù)荷似乎也比單個(gè)突變過程更接近壽命，這是通過不同物種每個(gè)過程的壽命負(fù)荷來衡量的(Fig.4)。

該研究提供哺乳動(dòng)物體細(xì)胞突變詳細(xì)描述，并揭示長期存在的假設(shè)---皮托悖論。這種跨物種的研究改變我們對體細(xì)胞突變及其對進(jìn)化、衰老和疾病的影響的理解。

Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature. 2022 Apr;604(7906):517-524. doi: 10.1038/s41586-022-04618-z.