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消除用藥顧慮！大規(guī)模真實世界研究證實口服司美格魯肽片對不同CKD分期的T2DM患者均安全有效！

近年來，我國成人糖尿病患病率高達12.4%，且以2型糖尿病為主[1]。糖尿病患者中約30%~40%會發(fā)展為慢性腎臟?。–KD），進而導致終末期腎?。‥SRD），且動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡風險顯著增加[1]。因此，在降糖的同時能夠有效延緩CKD進展的藥物策略成為臨床關(guān)注的重點。

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）除降糖外，已證實具有明確心血管獲益，其腎臟保護作用也日益受到重視[1]。在包括FLOW研究[2]在內(nèi)的多項里程碑RCT中，已一致顯示司美格魯肽注射劑型可顯著降低尿白蛋白肌酐比（UACR）及主要腎臟不良事件（MAKE）風險。然而，更具用藥便利性的口服司美格魯肽片，在真實世界中的腎臟保護證據(jù)仍較為欠缺。

在此背景下，于第61屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會（EASD 2025）上發(fā)布的Renal ENDO2S-RWD子研究[3]，為口服司美格魯肽片的腎臟獲益提供了新的循證支持。

聚焦腎臟保護作用
四大獨特設(shè)計彰顯研究價值

Renal ENDO2S-RWD子研究是一項全國性、多中心、回顧性、觀察性的真實世界研究，旨在基于西班牙全國范圍的真實世界隊列，系統(tǒng)性評估口服司美格魯肽片對T2DM患者腎臟保護作用的有效性、安全性及相關(guān)預測因素。

研究從設(shè)計之初，就顯示出以下獨特之處：

真實世界數(shù)據(jù)來源與廣泛代表性：最終分析共納入819名擁有基線及至少一次3個月隨訪腎臟功能數(shù)據(jù)的患者，構(gòu)成了目前已知規(guī)模最大的口服司美格魯肽片腎臟保護的真實世界隊列。

全面且臨床相關(guān)的腎臟保護指標：研究設(shè)定了兩個共同主要終點：其一是UACR的變化；其二是估算的腎小球濾過率（eGFR）斜率的變化（評估6-12個月內(nèi)）。此外，研究還評估了包括進展至ESRD、eGFR持續(xù)下降≥50%、新發(fā)CKD或腎臟病死亡在內(nèi)的MAKE復合終點。

深入的探索性分析：本研究超越了單純的療效描述，引入肝臟纖維化-4（FIB-4）指數(shù)作為基線預測因子，以深入探討口服司美格魯肽片的療效預測因素。研究者假設(shè)并驗證了肝臟健康狀況（通過FIB-4評估）與口服司美格魯肽片的腎臟保護效應之間存在關(guān)聯(lián)，為“肝-腎軸”在代謝性疾病中的作用提供了新的臨床證據(jù)。

嚴謹?shù)慕y(tǒng)計與亞組分析：研究采用了多變量邏輯回歸模型來識別與UACR下降和MAKE相關(guān)的獨立因素，并對結(jié)果進行了混雜因素調(diào)整。同時，研究還按CKD嚴重程度進行了分層分析，以評估口服司美格魯肽片在不同腎功能水平患者中的療效、安全性和治療持久性是否一致。

UACR顯著下降、eGFR維持穩(wěn)定
口服司美格魯肽片療效與安全性俱佳

研究獲得了一系列具有重要臨床意義的發(fā)現(xiàn)，具體結(jié)果歸納如下：

UACR顯著且持續(xù)下降：在隨訪6個月和12個月時，口服司美格魯肽片使總隊列的UACR分別降低30.3%和40.0%；在UACR≥30mg/g的患者中，UACR分別降低40.4%和50.7%；在UACR≥300mg/g的患者中，UACR分別降低40.6%和49.9%，差異均有統(tǒng)計學意義（圖1）。

圖1接受司美格魯肽片治療的T2DM患者的UACR變化情況

*P＜0.05 vs 基線

eGFR長期穩(wěn)定：無論尿白蛋白程度如何，或根據(jù)改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）標準劃分的CKD分期如何，隨訪期間eGFR均未出現(xiàn)具有統(tǒng)計學意義或臨床相關(guān)性的變化。6個月和12個月時，eGFR中位數(shù)分別為88.1ml/min/1.73m2（四分位距 IQR 68–90）和87ml/min/1.73m2（四分位距 IQR 66–90），所有比較的P值均為0.5?；€時使用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）未產(chǎn)生顯著影響。

肝臟纖維化低風險是UACR改善的獨立預測因子：多因素分析顯示，經(jīng)年齡校正后肝纖維化風險（FIB-4指數(shù)定義）較低的T2DM患者，口服司美格魯肽片治療6個月時UACR下降≥30%的概率顯著更高（aOR=5.50，95% CI：1.6-18.7，P=0.006）（圖2A），且該關(guān)聯(lián)不受性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、代謝控制情況或CKD的影響。

安全性良好，MAKE風險低：兩組患者的不良事件發(fā)生情況無顯著差異。隨訪6個月和12個月時，分別有2.6%（95%CI：1.6-4.4）和4.7%（95% CI：2.9-7.4）的患者首次發(fā)生MAKE。經(jīng)主要混雜因素校正后，口服司美格魯肽片停藥（aOR=6.08，95%CI：1.2-28.5）和基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）＞100mg/dl（aOR=2.89，95% CI：1.1-7.6）是MAKE風險增加的相關(guān)因素（圖2B），這凸顯了持續(xù)治療與血脂管理的重要性。

圖2 與UACR降低（A）及MAKE相關(guān)的獨立風險因素（B）

療效與治療持續(xù)性、安全性在不同CKD分期一致：亞組分析表明，對于3-4期CKD患者，其在口服司美格魯肽片治療后的代謝控制效果[以糖化血紅蛋白（HbA1c）衡量]或體重下降程度，與其他分期患者無差異。在用藥持續(xù)性方面，3-4期CKD患者與1-2期患者相比亦無顯著差異（隨訪6個月時分別為83.6% vs 86.6%，P=0.342；隨訪12個月時分別為78.1% vs 81.5%，P=0.322）；不良事件發(fā)生率也無組間差異。

為臨床決策加碼
高質(zhì)量真實世界證據(jù)為口服司美格魯肽片腎臟保護作用提供堅實支撐

Renal ENDO2S-RWD子研究是目前針對接受口服司美格魯肽片治療的T2DM患者開展的規(guī)模最大的多中心真實世界研究，重點評估了該藥物對T2DM患者的腎臟保護作用，并得出了多項堅實且具有影響力的結(jié)論：首先，研究證實，T2DM患者接受口服司美格魯肽片治療52周，能使UACR降低40%以上，且eGFR斜率無變化；其次，研究結(jié)果表明，該藥物的療效不受背景治療及腎功能水平影響，適用人群廣泛，其腎臟益處獨立于SGLT2i的使用，且在不同嚴重程度的CKD患者中均能保持一致，這為在當前標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用口服司美格魯肽片，進一步優(yōu)化腎臟保護臨床策略提供了支持；再者，研究還提出“肝-腎軸”作為療效預測的新范式；最后，這些研究結(jié)果為臨床實踐提供了直接指導與決策支持，支持臨床醫(yī)生在指南指導的藥物治療框架內(nèi)，積極考慮口服司美格魯肽片，以最大化患者的腎臟-心血管綜合獲益。

結(jié)語

在我國成人T2DM患病率居高不下、CKD及相關(guān)心腎不良結(jié)局風險顯著增加的臨床背景下，尋找兼具降糖效果與心腎保護作用的治療方案，始終是代謝與腎臟病領(lǐng)域的核心需求。本研究填補了口服司美格魯肽片在T2DM患者中腎臟保護作用的真實世界證據(jù)空白，為T2DM患者的精準藥物選擇提供了依據(jù)，同時消除了中重度CKD患者的用藥顧慮。未來，隨著對“肝-腎軸”機制的深入探索，口服司美格魯肽片有望與T2DM現(xiàn)有治療方案形成協(xié)同，切實降低CKD及ESRD等疾病負擔，改善患者長期生存質(zhì)量。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會,中國內(nèi)分泌代謝病專科聯(lián)盟. 中國糖尿病合并慢性腎臟病臨床管理共識[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2024,40(6):455-461.
[2]Perkovic V, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.
[3] Moreno-Pérez O, et al. Effects of oral semaglutide on kidney outcomes in people with type 2 diabetes: a nationwide, multicentre, retrospective, observational study (Renal ENDO2S-RWD substudy). Clin Kidney J. 2025;18(8):sfaf227.

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