在乳腺癌的治療史上，HER2陽性與陰性之間的“灰色地帶”——HER2低表達(dá)患者，曾長期缺乏有效的靶向治療選擇。屬于HER2陽性、適合HER2靶向藥的患者只占所有乳腺癌患者的約20%。但被歸為“HER2陰性”的患者中，超過60%有低度HER2表達(dá)。

3年前，DESTINY-Breast04試驗結(jié)果為這一群體帶來轉(zhuǎn)機，顯示靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan）能夠在HER2低表達(dá)患者中提供生存獲益。這一結(jié)果大大拓寬了HER2靶向藥的適用人群。

近日，DESTINY-Breast04試驗的長期生存分析結(jié)果在《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表，進一步鞏固了德曲妥珠單抗在HER2低表達(dá)乳腺癌中的治療地位。

截圖來源：Nature Medicine

DESTINY-Breast04是一項3期隨機對照研究，共納入557例HER2低表達(dá)（不限激素受體陽性[HR]狀態(tài)）的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這些患者既往已針對轉(zhuǎn)移性疾病接受過一線或兩線化療，患者按2:1隨機分組，分別接受德曲妥珠單抗（373例）或醫(yī)生選擇的化療（包括卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白紫杉醇，共184例）。

此次數(shù)據(jù)更新將中位隨訪時間延至32.0個月。17例患者（4.6%）仍在接受德曲妥珠單抗治療，而化療組患者均未繼續(xù)接受研究治療。兩組停止治療的主要原因均為疾病進展，分別有256例患者（69.0%）和132例患者（76.7%）出現(xiàn)疾病進展。

療效數(shù)據(jù)顯示，德曲妥珠單抗在整體人群中顯著提升中位總生存期（OS）至22.9個月，優(yōu)于化療組的16.8個月，將死亡風(fēng)險降低31%（HR 0.69，95%CI 0.55~0.86）。兩組患者的24個月生存率分別為47.3%和32%。

▲整體治療人群中，德曲妥珠單抗組和化療組的生存曲線（圖片來源：參考資料[1]）

在HR+亞組中，德曲妥珠單抗帶來的獲益幅度相似，兩組中位OS分別為23.9個月和17.6個月，德曲妥珠單抗組死亡風(fēng)險降低31%；24個月生存率分別為49.0%和35.1%。

在HR-亞組中，德曲妥珠單抗組的生存獲益更突出，兩組中位OS分別為17.1個月 vs 8.3個月，曲妥珠單抗組死亡風(fēng)險降低42%，24個月生存率分別為32.6%和11.8%，曲妥珠單抗組的數(shù)值是化療組的近乎3倍。

無進展生存期（PFS）方面，德曲妥珠單抗組為8.8個月，化療組為4.2個月，德曲妥珠單抗組疾病進展或死亡風(fēng)險降低64%。在HR+人群（9.6個月 vs 4.2個月，HR 0.37）和HR-人群中（6.3個月 vs 2.9個月，HR 0.29）也均顯示出顯著優(yōu)勢。

此外，無論雌激素受體（ER）表達(dá)水平如何（>10%或1%-10%），德曲妥珠單抗的OS和PFS均一致優(yōu)于化療，其中ER 1%-10%的患者獲益幅度更突出。

圖片來源：123RF

德曲妥珠單抗的整體安全性可控。德曲妥珠單抗組和化療組的治療中出現(xiàn)不良事件（TEAE）發(fā)生率相似，分別為99.5%和98.3%。德曲妥珠單抗組最常見的TEAE包括惡心（76.0%）、疲勞（55.0%）、嘔吐（40.7%）和脫發(fā)（39.9%），特別值得關(guān)注的不良事件中，間質(zhì)性肺病/肺炎（ILD）發(fā)生率維持在12.1%，絕大多數(shù)為1-2級，5級事件僅1.1%；左心室功能異常發(fā)生率為5.1%。

DESTINY-Breast04的長期數(shù)據(jù)驗證了德曲妥珠單抗在HER2低表達(dá)乳腺癌中具有持續(xù)且具有臨床意義的獲益。后續(xù)研究如DESTINY-Breast06和DAISY正在進一步將德曲妥珠單抗的適用人群拓展至HER2超低表達(dá)的患者，表明ADC藥物正在重新定義乳腺癌的分子分型與治療邊界。隨著業(yè)界對新藥研發(fā)的探索和治療策略的更新，期待更多乳腺癌患者將有機會從這一精準(zhǔn)治療中獲益。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Modi, S., Jacot, W., Iwata, H, et al., (2025). Trastuzumab deruxtecan in HER2-low metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 trial. Nat Med, DOI: 10.1038/s41591-025-03981-4、

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