裸鼴鼠是長壽又抗癌的動(dòng)物，其壽命可達(dá)約37年，遠(yuǎn)超同類體型哺乳動(dòng)物（是普通小鼠10倍）。其中長壽機(jī)制涉及多種生物學(xué)過程的適應(yīng)性改變，但基因組穩(wěn)定性維持的機(jī)制尚不明確。DNA雙鏈斷裂是衰老主要誘因之一，而同源重組修復(fù)是關(guān)鍵的DNA修復(fù)通路。cGAS作為胞質(zhì)DNA傳感器，在人類和小鼠中抑制HR修復(fù)，但在裸鼴鼠中是否也如此，尚屬未知。

關(guān)鍵科學(xué)問題是，裸鼴鼠是否通過進(jìn)化改變cGAS功能，使其從HR修復(fù)的抑制因子轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)因子，從而增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性并延緩衰老？

來自Science同期評論文章

來自精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)健康研究公眾號（有點(diǎn)胖）

2025年10 月，同濟(jì)大學(xué)毛志勇教授團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表題為A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging的研究論文，給出關(guān)鍵答案！cGAS 蛋白僅 4 個(gè)氨基酸改變，就讓這個(gè)蛋白從 DNA 修復(fù)抑制劑變成DNA 修復(fù)加速器，讓裸鼴鼠變得長壽。

Fig1.現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)：不同于人或小鼠cGAS，裸鼴鼠cGAS促進(jìn)而非抑制HR修復(fù)。裸鼴鼠cGAS促進(jìn)HR修復(fù)，提升RAD51招募效率，增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性。

Fig2.機(jī)制解析：通過結(jié)構(gòu)域替換與點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)，鎖定四個(gè)關(guān)鍵氨基酸，位于C端結(jié)構(gòu)域。這四個(gè)氨基酸使cGAS在DNA損傷后更長時(shí)間停留在染色質(zhì)上，減少泛素化與P97介導(dǎo)的移除。四個(gè)關(guān)鍵氨基酸（S463, E511, Y527, T530）是cGAS功能反轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

Fig3.功能驗(yàn)證：裸鼴鼠cGAS促進(jìn)FANCI與RAD50相互作用，增強(qiáng)RAD50在染色質(zhì)上的招募，從而促進(jìn)HR。該機(jī)制不依賴cGAS的酶活性，且不影響其天然免疫功能。

Fig4.生理與壽命影響：在裸鼴鼠細(xì)胞、果蠅、老年小鼠中，這四個(gè)氨基酸突變可逆轉(zhuǎn)cGAS在延緩細(xì)胞衰老、器官退化、延長壽命方面的作用（在果蠅和小鼠中驗(yàn)證）。

本研究揭示一個(gè)進(jìn)化上的適應(yīng)性機(jī)制：裸鼴鼠通過cGAS蛋白四個(gè)氨基酸的變異，將其從HR修復(fù)的抑制因子轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)因子，從而增強(qiáng)基因組穩(wěn)定性，延緩衰老進(jìn)程。這不僅解釋裸鼴鼠長壽的分子基礎(chǔ)，也為靶向cGAS以延緩衰老提供潛在策略。裸鼴鼠cGAS通過四個(gè)氨基酸變異，延長其在染色質(zhì)上的停留時(shí)間，促進(jìn)FANCI-RAD50互作，增強(qiáng)HR修復(fù)，從而延緩衰老并延長壽命。