肺纖維化的核心病理表現(xiàn)為病理性成纖維細胞異?；罨斑^度胞外基質(zhì)沉積，導致肺結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。盡管TGF-β等信號通路參與其中，但致病成纖維細胞的精確起源及其關(guān)鍵上游轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子仍不明確。這一關(guān)于細胞起源與核心調(diào)控機制的認知空白，嚴重阻礙了針對疾病根源的有效治療策略的開發(fā)。

2025年2月，Nature雜志發(fā)表題為RUNX2 promotes fibrosis via an alveolar-to-pathological fibroblast transition的研究論文。論文通過巧妙的譜系示蹤與多組學分析相結(jié)合，清晰地揭示肺泡成纖維細胞作為病理成纖維細胞的關(guān)鍵起源，并精準定位Runx2是驅(qū)動該細胞表型轉(zhuǎn)化的核心轉(zhuǎn)錄因子。

首先，為了研究肺纖維化中病理成纖維細胞的細胞起源，作者構(gòu)建了Lepr-Cre和Lepr-CreERT2譜系示蹤小鼠模型，并結(jié)合博來霉素誘導的肺纖維化模型，通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）、免疫熒光染色和細胞命運分析等技術(shù)進行深入探究。作者發(fā)現(xiàn)，在肺泡生成期出現(xiàn)的LEPR+肺間充質(zhì)細胞，其絕大部分是SCUBE2+肺泡成纖維細胞；在纖維化損傷后，這些LEPR+細胞衍生物，特別是肺泡成纖維細胞，會顯著擴增并轉(zhuǎn)化為表達CTHRC1和POSTN的病理成纖維細胞。這證實了LEPR+成纖維細胞，尤其是其中的肺泡成纖維細胞亞群，是肺纖維化過程中病理成纖維細胞的一個關(guān)鍵細胞來源。

在明確病理性成纖維細胞起源之后，為進一步揭示驅(qū)動上述細胞表型轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵上游調(diào)控因子（機制），作者整合了scRNA-seq數(shù)據(jù)和單細胞ATAC測序（scATAC-seq）數(shù)據(jù)進行分析，并利用工具鼠條件性敲除Runx2基因進行功能驗證。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子RUNX2在病理性成纖維細胞中特異性高表達，其結(jié)合基序在病理性成纖維細胞的染色質(zhì)開放區(qū)域中顯著富集；更重要的是，在LEPR+或SCUBE2+肺泡成纖維細胞中特異性敲除Runx2，可有效阻斷其向病理成纖維細胞的轉(zhuǎn)化，并顯著減輕小鼠的肺纖維化程度。這一結(jié)果表明，RUNX2是調(diào)控肺泡-病理成纖維細胞轉(zhuǎn)化的一個核心轉(zhuǎn)錄開關(guān)。

本研究首次發(fā)現(xiàn)并證實， LEPR?肺泡成纖維細胞是CTHRC1?POSTN?病理性成纖維細胞的主要來源， 轉(zhuǎn)錄因子Runx2是驅(qū)動該細胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)控因子，其缺失可顯著抑制病理性成纖維細胞生成并減輕纖維化，為靶向治療肺纖維化提供了新策略。