在大腦中,錯誤折疊蛋白質的積累是亨廷頓病、阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病進展的關鍵因素。但用肉眼看,這些注定會形成有害聚集體的蛋白質和正常蛋白質并沒有什么區(qū)別。
這種聚集體的形成通常是隨機且相對迅速的,時間尺度在幾分鐘之內。識別和表征蛋白質聚集體的能力對理解和對抗神經退行性疾病至關重要。
現在,EPFL的研究人員利用深度學習開發(fā)了一種“自動駕駛”成像系統,該系統結合多種顯微鏡方法,實時跟蹤和分析蛋白質聚集,甚至能夠在聚集開始之前進行預測。除了提高成像效率外,這種方法還盡量減少熒光標記的使用,因為熒光標記可能會改變細胞樣本的生物物理特性,影響準確分析。
“這是我們第一次能夠準確預測這些蛋白質聚集體的形成,”EPFL最近的博士畢業(yè)生Khalid Ibrahim說。
“因為它們的生物力學特性與疾病和細胞功能的破壞相關,理解這些特性在聚集過程中的演變將有助于我們對基本原理的理解,這對開發(fā)解決方案至關重要。”
易卜拉欣與工程學院納米尺度生物實驗室的負責人亞歷山德拉·拉德諾維奇、生命科學學院的希拉爾·拉舒埃爾,以及德國海德堡歐洲分子生物實驗室的卡洛·貝維拉夸和羅伯特·普雷維德爾合作,已在自然通訊上發(fā)表了這項研究。
這個項目是拉舒埃爾和拉德諾維奇實驗室長期合作的成果,結合了他們在神經退行性疾病和先進活細胞成像技術方面的互補專長。
“這個項目的誕生源于建立揭示新生物物理見解的方法的動機,看到這個愿景如今終于實現,真讓人興奮,”拉德諾維奇說。
見證蛋白質聚集體的形成
在他們的第一次合作中,由易卜拉欣領導的團隊開發(fā)了一種深度學習算法能夠檢測未標記的活細胞圖像中的成熟蛋白質聚集體。
這項新研究在此基礎上構建了一個圖像分類版本的算法,實時分析這些圖像數據:當該算法檢測到成熟的蛋白質聚集體時,它會啟動布里淵顯微鏡,分析散射光以分析聚集體的生物力學特性,比如彈性。
通常,布里淵顯微鏡的成像速度較慢,使其不太適合研究快速變化的蛋白質聚集體。但由于EPFL團隊采用了人工智能驅動的方法,布里淵顯微鏡僅在檢測到蛋白質聚集體時才開啟,從而加快了整個過程,同時為智能顯微鏡開辟了新的途徑。
易卜拉欣說:“這是第一篇展示自駕系統在無標記顯微鏡方法中巨大潛力的研究,這將有助于更多生物學家采用快速發(fā)展的智能顯微鏡技術?!?/p>
由于圖像分類算法僅針對成熟的蛋白質聚集體,研究人員還需要繼續(xù)努力,以便實時捕捉聚集形成的過程。為此,他們開發(fā)了第二個深度學習算法,并在活細胞中對熒光標記的蛋白質圖像進行了訓練。
這個“聚集開始”檢測算法能夠區(qū)分幾乎相同的圖像,準確識別聚集發(fā)生的時機,準確率高達91%。一旦發(fā)現聚集開始,自駕系統會再次啟動布里淵成像,提供前所未見的蛋白質聚集視角。第一次,這一過程的生物力學可以動態(tài)捕捉到。
拉舒爾強調,除了推動智能顯微鏡技術的發(fā)展,這項工作對藥物發(fā)現和精準醫(yī)學具有重要意義。
他說:“無標記成像方法為研究和靶向被稱為毒性寡聚體的小蛋白質聚集體開辟了全新的途徑,這些聚集體被認為在神經退行性疾病中起著核心的致病作用。”
“我們很高興能夠在這些成就的基礎上繼續(xù)前進,為藥物開發(fā)平臺的建立鋪平道路,從而加速研發(fā)更有效的神經退行性疾病療法。”
由洛桑聯邦理工學院提供的信息
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