撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

基于干細(xì)胞的神經(jīng)組織工程和脊髓類器官，在脊髓損傷（Spinal Cord Injury，SCI）的修復(fù)方面展現(xiàn)出希望。然而，天然脊髓具有細(xì)胞異質(zhì)性和典型的立體結(jié)構(gòu)，這使得在類器官結(jié)構(gòu)中重現(xiàn)其特征變得困難，因?yàn)檫@需要包含細(xì)胞組成、節(jié)段組織和背腹特征的組裝。

2025 年 10 月 24 日，同濟(jì)大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院朱融融教授、同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院程黎明教授團(tuán)隊(duì)合作（朱顏菁、黃蕊奇、于立群為論文共同第一作者 ），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：Engineered thoracic spinal cord organoids for transplantation after spinal cord injury 的研究論文。

該研究成功構(gòu)建了 具備胸段脊髓區(qū)域異質(zhì)性和成熟神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)的工程化胸段脊髓類器官（engineered thoracic spinal cord organoid，簡(jiǎn)稱為 enTsOrg） ，移植的 enTsOrg 在因完全脊髓損傷而癱瘓的小鼠中重組了神經(jīng)回路，并恢復(fù)了其后肢運(yùn)動(dòng)功能。

該研究為脊髓損傷修復(fù)提供了創(chuàng)新工具，同時(shí)揭示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的復(fù)雜機(jī)制，還為設(shè)計(jì)用于神經(jīng)損傷治療的特定解剖區(qū)域的類器官開(kāi)辟了潛在途徑。

目前，類器官（Organoid）正在推動(dòng)醫(yī)學(xué)治療策略的發(fā)展。它們不僅可用作疾病和發(fā)育研究的模型，還可作為多能干細(xì)胞或胚胎干細(xì)胞的替代品進(jìn)行移植，并能嵌合到宿主體內(nèi)實(shí)現(xiàn)治療性功能重塑。利用干細(xì)胞技術(shù)獲取的人體細(xì)胞進(jìn)行治療性干預(yù)的原則是，盡可能準(zhǔn)確地將細(xì)胞匹配到損傷的解剖部位，以利于微環(huán)境的整合。

脊髓包含 20 多種神經(jīng)元亞類，它們形成了組織良好的神經(jīng)回路，能夠感知環(huán)境并產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)行為。脊髓損傷（SCI）后復(fù)雜的微環(huán)境以及空間上不同的細(xì)胞變化限制了類器官的治療潛力。脊髓細(xì)胞發(fā)育和損傷反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵方面是形成并使多種神經(jīng)元亞型具備功能，這對(duì)肢體功能恢復(fù)發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。最近的研究揭示了這些神經(jīng)元亞型的功能。鑒于細(xì)胞的相似性與特定的空間解剖位置有關(guān)，因此合理推測(cè)，通過(guò)針對(duì)區(qū)域異質(zhì)性和神經(jīng)元亞型的特異性來(lái)優(yōu)化類器官以增強(qiáng)肢體功能，可能是最佳途徑。

然而，目前構(gòu)建脊髓類器官（sOrg）的方法，缺乏一個(gè)全面框架來(lái)重現(xiàn)胸段節(jié)段性區(qū)域異質(zhì)性。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)致力于高精度地模擬胸段神經(jīng)元亞型的區(qū)域異質(zhì)性，研究關(guān)鍵運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)譜以及功能特性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用成纖維細(xì)胞來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）和層狀雙氫氧化物（LDH）基質(zhì)在基底膜水凝膠（基質(zhì)膠）中構(gòu)建了工程化胸段脊髓類器官（enTsOrg），其生成的類器官移植物，可重現(xiàn)胸段異質(zhì)性的多樣化神經(jīng)元分布，展現(xiàn)出明確的神經(jīng)回路結(jié)構(gòu)，并表現(xiàn)出與天然脊髓組織相似的電生理特性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將 enTsOrg 移植至胸段完全性脊髓損傷（SCI）的小鼠模型后，相較于非節(jié)段特異性的脊髓類器官（sOrg），小鼠的運(yùn)動(dòng)功能、神經(jīng)元亞型多樣性及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元電生理傳導(dǎo)性均顯示出更顯著的改善。

將 enTsOrg 移植到胸段脊髓損傷處可顯著恢復(fù)運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)功能

人-鼠嵌合損傷區(qū)域及鄰近部位的空間轉(zhuǎn)錄組分析表明，移植后的 enTsOrg 形成了更精細(xì)的功能神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在空間排列上更傾向于呈現(xiàn)背側(cè)和腹側(cè)特征。此外，通過(guò)分析胸段運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的發(fā)育進(jìn)程，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，移植后 enTsOrg 的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元更為成熟，包含對(duì)癱瘓動(dòng)物肌肉收縮與伸展功能至關(guān)重要的 α 和 γ 神經(jīng)元。

層狀雙氫氧化物（LDH）通過(guò)激活 PTCH1 蛋白和調(diào)節(jié)視黃酸（RA）信號(hào)通路，促進(jìn)區(qū)域特異性胸段脊髓類器官的形成。在移植至脊髓損傷（SCI）模型后，LDH 通過(guò)調(diào)控 PI3K/GSK3β 及 MFN2 的表達(dá)，協(xié)同增強(qiáng)神經(jīng)元存活，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元與中間神經(jīng)元的分化和成熟。這些機(jī)制顯著改善了移植后 enTsOrg 的功能整合，并恢復(fù)了后肢運(yùn)動(dòng)功能。

總的來(lái)說(shuō)，該研究提出了一種有效方法，構(gòu)建了工程化胸段脊髓類器官（enTsOrg），其在移植到完全脊髓損傷小鼠模型后，表現(xiàn)出高級(jí)別成熟度、功能化以及關(guān)鍵神經(jīng)元亞型的組織化分布，包括具有胸段異質(zhì)性的各種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元亞型，這些對(duì)于恢復(fù)運(yùn)動(dòng)功能至關(guān)重要。更重要的，移植的 enTsOrg 在因完全脊髓損傷而癱瘓的小鼠中重組了神經(jīng)回路，并恢復(fù)了其后肢運(yùn)動(dòng)功能。該研究為脊髓損傷修復(fù)提供了創(chuàng)新工具，同時(shí)揭示了中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的復(fù)雜機(jī)制，還為設(shè)計(jì)用于神經(jīng)損傷治療的特定解剖區(qū)域的類器官開(kāi)辟了潛在途徑。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01549-8