近日，來自加州大學(xué)圣地亞哥分校的WilliamMobley教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊在Alzheimer’s & Dementia發(fā)表了一篇題為Taupathology differs by sex in Alzheimer's disease in Downsyndrome的研究論文。本研究聚焦于唐氏綜合征合并阿爾茨海默病（Down syndrome with Alzheimer’s disease, DS-AD）患者中tau蛋白病理的性別差異。阿爾茨海默病（AD）是最常見的癡呆類型，占所有病例的約70%，其臨床特征包括記憶喪失、認(rèn)知功能下降、行為障礙及日常生活能力減退。流行病學(xué)研究顯示女性AD患病率高于男性，且tau病理負(fù)擔(dān)可能更重。然而，在DS-AD中是否存在類似的性別差異仍缺乏明確證據(jù)。唐氏綜合征由21號染色體三體導(dǎo)致，是最常見的遺傳性AD形式，其發(fā)病與APP基因劑量增加密切相關(guān)。

本研究利用來自NIH NeuroBioBank和加州大學(xué)爾灣分校的死后額葉皮層樣本，涵蓋DS-AD、無AD的DS個體、對照組以及一例罕見的21號染色體部分三體（僅兩份APP拷貝）。研究檢測了總tau、PHF1 tau（位點(diǎn)S396/404磷酸化tau）、以及sarkosyl可溶和不可溶組分中的tau水平。結(jié)果顯示，PHF1 tau僅在DS-AD組中顯著升高，而在DS組和部分三體個體中幾乎檢測不到。尤其值得注意的是，女性DS-AD患者的PHF1 tau水平明顯高于男性。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，男性DS-AD患者的總tau水平均低于對照，而女性則表現(xiàn)為升高。這種差異導(dǎo)致歸一化處理后性別差異減弱，但仍提示存在不同的病理過程。

在sarkosyl不可溶組分中，女性DS-AD患者表現(xiàn)出更高水平的tau聚集，而男性則相對較低?？扇芙M分中性別差異不顯著。另一方面，DS無AD病例以及部分三體個體均未顯示明顯的tau沉積。這些結(jié)果表明，APP基因劑量增加是tau病理發(fā)生的關(guān)鍵因素，而性別差異進(jìn)一步加重了病理表現(xiàn)。

mRNA檢測結(jié)果顯示，tau轉(zhuǎn)錄水平在性別或疾病狀態(tài)之間并無差異，說明病理改變可能主要源于翻譯后修飾或蛋白降解差異。研究者提出，女性激素水平變化（如絕經(jīng)）、tau相關(guān)激酶/磷酸酶活性差異，以及蛋白自噬或蛋白酶體清除效率可能是潛在機(jī)制。值得注意的是，既往研究也發(fā)現(xiàn)女性DS-AD患者神經(jīng)原纖維纏結(jié)密度更高，提示其在疾病進(jìn)展中更為脆弱。

綜上，本研究從生化水平系統(tǒng)揭示了DS-AD患者中tau蛋白病理的顯著性別差異，尤其是女性表現(xiàn)出更嚴(yán)重的tau聚集。這一發(fā)現(xiàn)不僅加深了對DS-AD發(fā)病機(jī)制的理解，也提示未來在診斷和治療中應(yīng)充分考慮性別因素，從而推動更精準(zhǔn)化的干預(yù)策略。

加州大學(xué)圣地亞哥分校Xu-Qiao Chen博士為論文的第一作者和共同通訊作者，William Mobley教授為共同通訊作者。以上研究得到了加州大學(xué)圣地亞哥分校Xinxin Zuo博士的大力支持。

原文鏈接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.70838

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。