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被忽視的“頑固分子”——CMML

它有個(gè)“慢”字，但絕不溫和。它是一種來(lái)勢(shì)洶洶的血液腫瘤 ，預(yù)后往往不佳，許多患者的中位總生存期僅有15到32個(gè)月 。更令人擔(dān)憂的是，有15%到30%的患者會(huì)在3到5年內(nèi)轉(zhuǎn)化為急性髓系白血?。ˋML），病情急轉(zhuǎn)直下 。

不幸的是，CMML常常光顧我們的老一輩?；颊叽_診時(shí)的中位年齡高達(dá)73歲 。面對(duì)如此復(fù)雜的病情和高齡帶來(lái)的基礎(chǔ)疾病，目前唯一的根治療法——異基因造血干細(xì)胞移植（俗稱“骨髓移植”）——風(fēng)險(xiǎn)極高，讓很多老先生、老伯望而卻步 。而傳統(tǒng)的降甲基化藥物（HMAs）雖然能帶來(lái)一定緩解，但療效有限，且難以觸及疾病的“根源”（癌變克?。?。

那么，CMML真的無(wú)藥可治、無(wú)路可走嗎？

科學(xué)家們將目光投向了精準(zhǔn)靶向治療，試圖找到一把能夠直擊癌細(xì)胞的“鑰匙”。今天我們要解讀的，就是一項(xiàng)針對(duì)CMML新靶點(diǎn)——CD123——的I/II期臨床研究的最終結(jié)果，看看這個(gè)新藥Tagraxofusp，究竟是曇花一現(xiàn)，還是能帶來(lái)真正的希望 。

精準(zhǔn)制導(dǎo)：為什么選中了CD123？

血液腫瘤的治療，正在從“大炮轟炸”轉(zhuǎn)向“精準(zhǔn)制導(dǎo)”。要找到有效的“制導(dǎo)”，就必須識(shí)別癌細(xì)胞表面的“路標(biāo)”。

在CMML患者體內(nèi)，科研人員發(fā)現(xiàn)了一種過表達(dá)的“路標(biāo)”—— 。這個(gè)CD123，不僅存在于CMML的白血病干細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）上，而且攜帶CD123的pDCs在骨髓中異常聚集，被認(rèn)為是疾病加重和轉(zhuǎn)化為AML的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，CD123就像是CMML癌細(xì)胞特有的“門牌號(hào)”和“防御工事”。

而Tagraxofusp，就是一款為此“門牌號(hào)”量身定制的“精準(zhǔn)導(dǎo)彈” 。它的結(jié)構(gòu)非常巧妙：

“導(dǎo)航頭”：是人白細(xì)胞介素-3（IL-3），它能精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合癌細(xì)胞表面的CD123。

“毒性彈頭”：是一種經(jīng)過截短的白喉毒素載荷 。

一旦Tagraxofusp與癌細(xì)胞上的CD123結(jié)合，就能將毒素準(zhǔn)確送入癌細(xì)胞內(nèi)部，將其“毒殺”。這種“靶點(diǎn)+毒素”的模式，有望在殺傷CMML克隆細(xì)胞的同時(shí)，最大限度地減少對(duì)正常骨髓細(xì)胞的傷害 。

臨床實(shí)測(cè)：新藥的“功”與“過”

這項(xiàng)多中心、非隨機(jī)的Tagraxofusp單藥治療CMML的I/II期臨床試驗(yàn)，共有42名患者參與，最終37名患者進(jìn)入療效評(píng)估，他們大多是平均年齡在60-70歲以上的老年患者 。

患者被分為兩組：一類是初治患者（未接受過治療但預(yù)后差），另一類是復(fù)發(fā)/難治患者（對(duì)HMA或羥基脲等傳統(tǒng)治療無(wú)效）。

1. 安全性：挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)

對(duì)于高齡、多合并癥的CMML患者來(lái)說(shuō)，藥物的安全性是首要關(guān)注點(diǎn)。

總體而言，Tagraxofusp在老年患者中表現(xiàn)出“可控”的安全特性，沒有觀察到新的安全信號(hào)。最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括疲乏（49%）、白蛋白降低（46%）、惡心、低鉀和食欲不振（各44%）。

但有兩個(gè)不良反應(yīng)需要特別關(guān)注：

毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）：9名患者（23%）發(fā)生了CLS，其中有13%為3-4級(jí) 。CLS可能導(dǎo)致體液外滲和低血壓。值得慶幸的是，大多數(shù)CLS發(fā)生在治療的第1個(gè)周期，且通過及時(shí)支持性護(hù)理，大多數(shù)患者（7名）得到了快速緩解，中位緩解時(shí)間為8到12.5天 。

腫瘤溶解綜合征（TLS）：5名患者（13%）發(fā)生TLS，這通常見于腫瘤細(xì)胞快速被殺傷時(shí)，需要警惕 。

【王老先生的治療插曲】

我們來(lái)看一位王老先生，70多歲，患CMML多年，此前對(duì)降甲基化藥物已不再敏感，屬于復(fù)發(fā)/難治組 。

家人一下子慌了神，但好在醫(yī)生團(tuán)隊(duì)對(duì)這個(gè)不良反應(yīng)早有預(yù)案。經(jīng)過迅速的對(duì)癥支持治療，王老先生的癥狀在10天左右得到了控制和緩解，他也順利渡過了這個(gè)“鬼門關(guān)”。醫(yī)生暫停了他的用藥，調(diào)整身體狀態(tài)后，他得以在原劑量上繼續(xù)后續(xù)治療 。這個(gè)小插曲，側(cè)面說(shuō)明了新藥在初期使用時(shí)，需要密切的監(jiān)測(cè)和及時(shí)的干預(yù)，風(fēng)險(xiǎn)雖然存在，但多數(shù)是可控的 。

2. 療效：“不完美”的穩(wěn)定，卻意義重大

臨床試驗(yàn)最核心的數(shù)據(jù)——療效，往往決定了新藥的命運(yùn)。

但是，我們不能只看“完全緩解”。對(duì)于像CMML這樣的頑固性疾病，即使是**“疾病穩(wěn)定”**，也可能是為患者爭(zhēng)取寶貴時(shí)間的勝利。

獲得“臨床益處”的患者比例：初治患者中有27%獲得了任何形式的臨床益處，復(fù)發(fā)/難治患者中有23%獲得 。

近一半患者病情得到了控制。在復(fù)發(fā)/難治組中，有59%的患者達(dá)到了“疾病穩(wěn)定”（SD）的最佳療效 。

另外，對(duì)于以增殖傾向?yàn)橹鞯?*增殖型CMML（MP-CMML）**患者，Tagraxofusp似乎展現(xiàn)了額外的價(jià)值：在少數(shù)可評(píng)估的患者中，它能減輕患者的總體癥狀評(píng)分，還能使部分脾臟腫大的患者的脾臟縮小 。這對(duì)于那些被脾大和高白細(xì)胞數(shù)困擾的老伯們來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是實(shí)實(shí)在在的生活質(zhì)量提升。

3. 生存數(shù)據(jù)：初治患者為何更短？

這項(xiàng)研究的中位總生存期（OS）數(shù)據(jù)為：

初治組：11.2個(gè)月 33。

復(fù)發(fā)/難治組：15.6個(gè)月 。

初治患者的生存期竟然短于復(fù)發(fā)/難治患者？這似乎違反常理。

研究者對(duì)此作出了清晰的解釋：這是因?yàn)楸敬闻R床試驗(yàn)對(duì)的入組標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，他們必須攜帶預(yù)后不良的分子特征（如高風(fēng)險(xiǎn)基因突變）。換句話說(shuō)，入組的初治組患者，從一開始就屬于CMML中的“超級(jí)高危”人群。因此，這個(gè)數(shù)據(jù)反映了藥物對(duì)特定高危人群的實(shí)際療效，而不是藥物本身的優(yōu)劣 。

深度思考：?jiǎn)伟悬c(diǎn)治療的“天花板”

盡管Tagraxofusp沒有帶來(lái)高比例的完全緩解，但它無(wú)疑為CMML治療打開了一扇新的大門。

通過對(duì)患者癌細(xì)胞的分子分析，研究者發(fā)現(xiàn)，Tagraxofusp在治療過程中：

這意味著，即使Tagraxofusp能精準(zhǔn)打擊一部分CMML細(xì)胞，但它似乎未能徹底清除那些攜帶CD123靶點(diǎn)的惡性克隆細(xì)胞 。

希望在聯(lián)合

Tagraxofusp的這項(xiàng)I/II期研究的最終結(jié)果，給我們帶來(lái)了非常重要的信息增量：

Tagraxofusp是可用的：它在CMML老年患者中是可耐受的，安全性可控 。

靶向CD123是可行的：它在部分患者中帶來(lái)了臨床益處和疾病穩(wěn)定，尤其是對(duì)治療選擇較少的增殖型CMML患者可能存在優(yōu)勢(shì) 。

目前，全球血液病專家正在積極探索Tagraxofusp或其他靶向CD123的藥物與HMA、Venetoclax等傳統(tǒng)或新型藥物的聯(lián)合方案 。初步數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示，新的聯(lián)合療法能大幅提高完全緩解率 。

因此，對(duì)CMML患者，特別是高齡的王老先生、李老伯們來(lái)說(shuō)，Tagraxofusp的研究結(jié)果雖然適中，但它證明了靶向治療這條道路是正確的。我們有理由相信，隨著更多靶點(diǎn)和藥物的聯(lián)合使用，CMML的治療困境終將被打破，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)久、更優(yōu)質(zhì)的生存希望。

參考資料：Patnaik MM, Ali H, Wang ES, Yacoub A, Foran JM, Gupta V, Schiller GJ, Stevens DA, Talpaz M, Wall S, Lasho TL, Mangaonkar AA, Badar T, Lindsay R, Galleu A, Gupta I, Pemmaraju N, Garcia-Manero G. Tagraxofusp, a CD123-targeted therapy, for chronic myelomonocytic leukemia: final results of a phase 1/2 study. Blood Neoplasia. 2025 May 11;2(4):100115. doi: 10.1016/j.bneo.2025.100115. PMID: 40919483; PMCID: PMC12409811.

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