2025年10月，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的研究團(tuán)隊在Gut雜志發(fā)表題為Galectin-4 drives anti-PD-L1/BVZ resistance by regulating metabolic adaptation and tumour-associated neutrophils in hepatocellular carcinoma的研究成果。該研究聚焦晚期肝細(xì)胞癌（HCC）一線治療方案阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（ATZ/BVZ）的耐藥問題。通過單細(xì)胞測序技術(shù)和前瞻性臨床隊列研究，首次發(fā)現(xiàn)并證實Galectin-4是導(dǎo)致免疫治療耐藥和患者預(yù)后不良的關(guān)鍵驅(qū)動因子，并闡明機制，找到解決方案。

該研究完全符合表達(dá)我們整理的表達(dá)有差異（這里是治療響應(yīng)有差異），差異影響表型，做表型，做機制，做轉(zhuǎn)化的規(guī)律。因為臨床隊列的加持，所以可以發(fā)表到領(lǐng)域內(nèi)頂刊上。

1. 表達(dá)有差異。在ATZ/BVZ耐藥的肝癌患者中，Galectin-4表達(dá)顯著上調(diào)，且其高表達(dá)與預(yù)后不良及CD8+ T 細(xì)胞浸潤減少相關(guān)。

2. 差異影響表型。Galectin-4過表達(dá)促進(jìn)腫瘤生長，并誘導(dǎo)免疫抑制性微環(huán)境：CD8+ T 細(xì)胞減少，PD-L1+ 中性粒細(xì)胞增多，導(dǎo)致免疫治療耐藥。

3. 做機制。機制上，研究揭示了Galectin-4通過與代謝關(guān)鍵酶LDHA相互作用，阻止其被TRIM28介導(dǎo)的泛素化降解，從而穩(wěn)定LDHA蛋白。這不僅增強腫瘤糖酵解，還通過HIF-1α信號通路放大CXCL6分泌，最終導(dǎo)致大量抑制性腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANs）浸潤，排擠殺傷性CD8+ T 細(xì)胞，形成免疫抑制微環(huán)境，導(dǎo)致治療失敗。

4.做轉(zhuǎn)化。篩選小分子藥物。

4.做轉(zhuǎn)化。該研究篩選并驗證靶向Galectin-4小分子抑制劑松果菊苷（Echinacoside），它能有效逆轉(zhuǎn)耐藥，為克服ATZ/BVZ耐藥的肝癌患者提供了極具潛力的治療新策略。

本研究揭示Galectin-4通過代謝?免疫軸驅(qū)動肝癌免疫治療耐藥的新機制，并提出靶向Galectin-4的轉(zhuǎn)化策略，為克服臨床耐藥提供新方向。