阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，其臨床特征包括認(rèn)知功能持續(xù)下降、神經(jīng)元廣泛丟失及神經(jīng)炎癥持續(xù)活化。脂質(zhì)代謝失調(diào)會(huì)促進(jìn)AD中持續(xù)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和神經(jīng)炎癥，但其潛在的致病機(jī)制仍有待闡明，且缺乏有效的分子干預(yù)手段。

傳統(tǒng)中藥乳香是橄欖科植物BoswelliaCarterii的樹(shù)脂，因其抗炎、鎮(zhèn)痛作用，自古以來(lái)用于風(fēng)濕病和感染性疾病治療已有兩千年歷史。研究團(tuán)隊(duì)此前發(fā)現(xiàn)，乳香中的關(guān)鍵活性成分AKBA（乙酰-11-酮-β-乳香酸） 能有效抑制致病性T細(xì)胞分化，從而有效緩解自身免疫性疾病- 銀屑病樣炎癥。此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)化學(xué)修飾合成了數(shù)百個(gè)AKBA衍生物，最終篩選出抑制免疫細(xì)胞促炎型分化效果最顯著的化合物-CKBA。該化合物在多項(xiàng)藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及安全性研究中均表現(xiàn)優(yōu)異。

2025年10月29日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院王宏林團(tuán)隊(duì)在Nature子刊Nature Aging（IF=19.4）發(fā)表了題為“Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis”的文章，從傳統(tǒng)中藥乳香的活性小分子中開(kāi)發(fā)出候選藥物分子CKBA，發(fā)現(xiàn)CKBA靶向小膠質(zhì)細(xì)胞MFE-2蛋白，維持細(xì)胞脂代謝穩(wěn)態(tài)，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥，減緩阿爾茲海默癥病理進(jìn)展，CKBA具有良好的血腦屏障透過(guò)率及高度安全性，具有重要臨床轉(zhuǎn)化潛力。該成果提出了阿爾茨海默病早期“代謝-炎癥耦合通路”的新概念，發(fā)現(xiàn)了具有轉(zhuǎn)化潛力的靶向小分子候選藥物，為阿爾茨海默病干預(yù)提供了新方向與策略。

主要內(nèi)容

本研究發(fā)現(xiàn)，在AD患者和AD模型小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞中，過(guò)氧化物酶體中調(diào)節(jié)脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵酶——多功能酶2型（MFE-2）表達(dá)下調(diào)。在AD模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除MFE-2會(huì)驅(qū)動(dòng)小膠質(zhì)細(xì)胞異常、神經(jīng)炎癥和Aβ沉積。從機(jī)制上講，MFE-2缺陷導(dǎo)致脂質(zhì)積累，從而產(chǎn)生過(guò)量的花生四烯酸、線(xiàn)粒體活性氧和小膠質(zhì)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子?；衔?-O-環(huán)己烷羰基-11-酮-β-乳香酸（CKBA）能夠與MFE-2結(jié)合并恢復(fù)其水平，通過(guò)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活來(lái)改善AD病理?？傊?，研究數(shù)據(jù)揭示了脂質(zhì)代謝受損的小膠質(zhì)細(xì)胞在AD中的致病作用，并確定MFE-2是CKBA的一個(gè)可成藥靶點(diǎn)，CKBA能恢復(fù)其表達(dá)，具有治療AD的潛力。

Graphical abstract

主要結(jié)果

1、MFE-2在AD中表達(dá)下調(diào)，且小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除MFE-2會(huì)加劇AD病理

作者首先發(fā)現(xiàn)在AD模型小鼠和人類(lèi)AD患者的大腦小膠質(zhì)細(xì)胞中，MFE-2的表達(dá)水平顯著降低。與“中性”等位基因APOE3相比，AD主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子APOE4也與MFE-2表達(dá)降低相關(guān)。在AD模型小鼠中，特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞的MFE-2會(huì)導(dǎo)致Aβ斑塊負(fù)擔(dān)增加，記憶缺陷和焦慮樣行為加重（通過(guò)水迷宮和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)），小膠質(zhì)細(xì)胞分支縮短，功能受損（圖1）。

圖1 小膠質(zhì)細(xì)胞中MFE-2 表達(dá)缺陷與AD 神經(jīng)退行性變相關(guān)

2、MFE-2缺失導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞促炎激活

單細(xì)胞RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，MFE-2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出獨(dú)特的促炎亞群。這些細(xì)胞高表達(dá)激活和炎癥相關(guān)基因（如Cd68，IL6），并呈現(xiàn)細(xì)胞衰老樣特征，表現(xiàn)出疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（DAM） 的特征，但表型更為有害（圖2、圖3）。

圖2 MFE-2 缺陷型小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出慢性促炎激活狀態(tài)

圖3 MFE-2 缺陷型小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出AD相關(guān)的促炎表型

3、MFE-2缺失引發(fā)代謝紊亂和線(xiàn)粒體功能障礙

MFE-2缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)脂滴顯著增多，過(guò)氧化物酶體功能受損。極長(zhǎng)鏈脂肪酸（VLCFA）降解受阻，表明其β-氧化功能紊亂?；ㄉ南┧幔ˋA）過(guò)量產(chǎn)生，這是關(guān)鍵的炎癥前體脂質(zhì)。線(xiàn)粒體呼吸作用（OCR）異常增強(qiáng)，導(dǎo)致線(xiàn)粒體活性氧（ROS） 大量產(chǎn)生。細(xì)胞器交互異常，體現(xiàn)在過(guò)氧化物酶體與線(xiàn)粒體的接觸增加，反映了代謝失衡。此外，實(shí)驗(yàn)證明，AA是驅(qū)動(dòng)線(xiàn)粒體ROS產(chǎn)生的重要原因（圖4、圖5）。

圖4 MFE-2 缺失誘導(dǎo)線(xiàn)粒體ROS 過(guò)量產(chǎn)生和花生四烯酸積累

圖5 MFE-2 敲除小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)含Aβ腦提取物和高脂飲食處理高度敏感

5、發(fā)現(xiàn)治療性小分子CKBA并驗(yàn)證其療效

作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，天然三萜類(lèi)化合物AKBA的衍生物CKBA，能夠與MFE-2高親和力結(jié)合并穩(wěn)定其水平，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化，改善了阿爾茨海默病的神經(jīng)炎癥與病理?yè)p傷。通過(guò)pull-down及親和力試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CKBA以高親和力直接結(jié)合MFE-2全長(zhǎng)蛋白，顯著抑制其在炎癥狀態(tài)下的泛素化降解，維持MFE-2穩(wěn)定表達(dá)，進(jìn)而改善小膠質(zhì)細(xì)胞的脂代謝穩(wěn)態(tài)。此外，口服CKBA可有效穿越血腦屏障，無(wú)明顯毒副作用，具備良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，并在AD模型小鼠中表現(xiàn)出多重治療效應(yīng)，包括改善認(rèn)知功能、降低神經(jīng)炎癥水平、減少Aβ斑塊負(fù)擔(dān)和減輕焦慮行為。而在MFE-2小膠質(zhì)細(xì)胞條件性敲除模型中，這些治療效應(yīng)明顯減弱，進(jìn)一步驗(yàn)證了CKBA靶向MFE-2的治療機(jī)制（圖6）。

圖6 CKBA靶向MFE-2以減輕AD大腦中的神經(jīng)退行性進(jìn)展

總結(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，在AD模型小鼠和人類(lèi)AD大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞中，MFE-2表達(dá)下調(diào)。小膠質(zhì)細(xì)胞特異性敲除MFE-2會(huì)破壞代謝穩(wěn)態(tài)，誘導(dǎo)持續(xù)炎癥狀態(tài)，升高線(xiàn)粒體ROS水平并導(dǎo)致脂質(zhì)積累。在AD模型中，這種缺失加劇了小膠質(zhì)細(xì)胞增生和記憶缺陷。此外，作者鑒定出一個(gè)小分子化合物CKBA，它能恢復(fù)MFE-2表達(dá)，使小膠質(zhì)細(xì)胞功能恢復(fù)正常，并減緩AD進(jìn)展。這些發(fā)現(xiàn)提示靶向小膠質(zhì)細(xì)胞代謝可能成為AD的潛在治療策略。

參考文獻(xiàn)

Gao M, Bai J, Lou F, Sun Y, Wang Z, Cai X, Li Y, Zhang F, Liang J, Li X, Wu Y, Zhang Z, Fan L, Jin X, Wang H. Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer's pathogenesis. Nat Aging. 2025 Oct 29. doi: 10.1038/s43587-025-00976-1. Epub ahead of print. PMID: 41162676.

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