導(dǎo)讀：猴痘病毒在非洲的爆發(fā)以及全球范圍內(nèi)的傳播，凸顯了新型疫苗的迫切需求。mRNA等新型疫苗的開發(fā)，依賴于對(duì)痘苗病毒生物學(xué)的理解以及最具保護(hù)性免疫原的選擇。2025年5月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院（NIH）在

Trends in Immunology

01

研究背景

猴痘病毒（MPXV）引發(fā)的疾病在非洲地區(qū)原本呈散發(fā)狀態(tài)，但近年來(lái)感染人數(shù)不斷增加。2022 年，猴痘病毒突破非洲地域限制，迅速傳播至 100 多個(gè)國(guó)家，致使超過(guò) 10 萬(wàn)人感染，WHO因此宣布其為國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件（PHEIC）。2024 年，猴痘疫情再次嚴(yán)峻，WHO 第二次宣布 PHEIC。

目前使用的天花疫苗（減毒活疫苗）雖有一定保護(hù)作用，但保護(hù)性免疫的基礎(chǔ)尚不明確。對(duì)于痘苗病毒復(fù)制策略的深入理解，以及保護(hù)性免疫靶點(diǎn)和機(jī)制的明確，對(duì)于開發(fā)mRNA等新型疫苗至關(guān)重要。

02

正痘病毒的結(jié)構(gòu)與免疫機(jī)制

正痘病毒存在兩種感染形式，即成熟病毒粒子（MV）和包膜病毒粒子（EV）。MV 有一層脂蛋白膜，包含 20 多種病毒蛋白，其膜蛋白缺乏信號(hào)肽且未糖基化。EV 有第二層膜，含有 6 種病毒蛋白，通過(guò)胞吐作用離開細(xì)胞。

現(xiàn)有報(bào)道表明，疫苗需要針對(duì)MV 和 EV 的表面蛋白誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，以實(shí)現(xiàn)對(duì)病毒感染的有效防護(hù)。中和抗體可作用于病毒與細(xì)胞結(jié)合、融合等階段，阻止病毒感染。

03

病毒蛋白的功能與特性

MV 附著蛋白：包括 A26、A27（對(duì)應(yīng)猴痘病毒A29）、D8 和 H3 等蛋白，它們通過(guò)與細(xì)胞表面的糖胺聚糖（GAGs）或?qū)诱尺B蛋白結(jié)合，促進(jìn) MV 附著到宿主細(xì)胞。除 A26 外，其他蛋白均是中和抗體的靶點(diǎn)，但在動(dòng)物模型中的保護(hù)程度有所不同。

進(jìn)入-融合復(fù)合物（EFC）蛋白：MV 進(jìn)入細(xì)胞依賴由 11 種蛋白組成的 EFC，目前已解析 10 種蛋白的結(jié)構(gòu)。其中，A28、F9 和 L1（對(duì)應(yīng)猴痘病毒M1）等是中和抗體的靶點(diǎn)，部分蛋白在動(dòng)物模型中顯示出保護(hù)作用。

結(jié)構(gòu)膜蛋白：A13 和 A17 等是 MV 膜上的結(jié)構(gòu)蛋白，也是中和抗體的靶點(diǎn)，對(duì)病毒粒子的形態(tài)發(fā)生至關(guān)重要。

EV 蛋白：A33（對(duì)應(yīng)猴痘病毒A35）和 B5（對(duì)應(yīng)猴痘病毒B6）等 EV 蛋白是保護(hù)性抗體的重要靶點(diǎn)。A33 促進(jìn)病毒細(xì)胞間傳播，B5 可中和 EV 并在動(dòng)物模型中提供保護(hù)。

04

猴痘mRNA疫苗研究進(jìn)展

mRNA疫苗巨頭Moderna與BioNTech均布局了猴痘mRNA疫苗管線，二者在抗原選擇上不完全一致。Moderna猴痘疫苗管線mRNA-1769 編碼4種優(yōu)化版本的猴痘病毒抗原：A29、A35、B6 和 M1。在以非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物為模型的臨床前研究中，與目前可用的改良痘苗病毒安卡拉株（MVA）疫苗相比，mRNA-1769 導(dǎo)致更少的病變和病毒復(fù)制，并增強(qiáng)了中和抗體和功能性抗體反應(yīng)。

BioNTech猴痘疫苗管線BNT166a也是一種多抗原mRNA疫苗，編碼4種猴痘病毒抗原 A35、B6、M1 和 H3。在以小鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷呐R床前研究中，BNT166a對(duì)牛痘病毒、I 分支和 IIb 分支猴痘病毒株提供了完全保護(hù)。在食蟹猴試驗(yàn)中，BNT166a對(duì)致死性 I 分支猴痘病毒株的攻擊完全有效，可預(yù)防死亡并減少病變。

MPXV抗原

氨基酸序列長(zhǎng)度

VACV抗原

共識(shí)序列長(zhǎng)度

A35

181

A33

172/180(96%)

B6

317

B5

306/317(97%)

M1

250

L1

246/250(98%)

H3

324

H3

304/324(94%)

此外，深圳灣實(shí)驗(yàn)室傳染病研究所太萬(wàn)博研究員與清華大學(xué)程功教授團(tuán)隊(duì)在2025年3月發(fā)表了猴痘病毒mRNA疫苗的新型設(shè)計(jì)方案，研究人員系統(tǒng)地篩選了猴痘病毒33種表面蛋白，根據(jù)中和抗體誘導(dǎo)能力確定了 12 種關(guān)鍵中和抗原。并在激活體液免疫的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新性聯(lián)合“細(xì)胞免疫抗原表位”，將12種中和抗原（Mix-12）與細(xì)胞免疫靶向抗原（MPX-EPs）進(jìn)行組合，構(gòu)建了一種多抗原表位的mRNA猴痘疫苗，在小鼠和轉(zhuǎn)基因恒河猴模型中實(shí)現(xiàn)完全保護(hù)，為應(yīng)對(duì)猴痘大流行提供了一種全新策略。

05

結(jié)語(yǔ)

隨著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)（如AlphaFold2）和生物信息學(xué)的不斷進(jìn)步，能夠更深入地了解病毒蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，從而為設(shè)計(jì)更具針對(duì)性的疫苗提供依據(jù)。在疫苗平臺(tái)方面，mRNA 疫苗有望取得更大突破，通過(guò)優(yōu)化抗原設(shè)計(jì)等手段，進(jìn)一步提高疫苗的免疫原性和保護(hù)效果。同時(shí)，多價(jià)疫苗和聯(lián)合疫苗的研發(fā)可能成為趨勢(shì)，通過(guò)同時(shí)靶向多種病毒蛋白，增強(qiáng)對(duì)不同分支病毒的保護(hù)能力。

參考文獻(xiàn)

[1] Yu H, Resch W, Moss B. Poxvirus structural biology for application to vaccine design. Trends Immunol. 2025 May 7:S1471-4906(25)00094-8. doi: 10.1016/j.it.2025.04.002IF.

[2] Zuiani A, Dulberger CL, De Silva NS, et al. A multivalent mRNA monkeypox virus vaccine (BNT166) protects mice and macaques from orthopoxvirus disease. Cell. 2024 Mar 14;187(6):1363-1373.e12.

[3] Tai W, Tian C, Shi H, Chai B, Yu X, Zhuang X, Dong P, Li M, Yin Q, Feng S, Wang W, Zhang O, Liang S, Liu Y, Liu J, Zhu L, Zhao G, Tian M, Yu G, Cheng G. An mRNA vaccine against monkeypox virus inhibits infection by co-activation of humoral and cellular immune responses. Nat Commun. 2025 Mar 26;16(1):2971. doi: 10.1038/s41467-025-58328-x.

歡迎來(lái)到醫(yī)食參考新媒體矩陣

2023年疫苗接種攻略

陽(yáng)過(guò)了，該怎么打疫苗？最全接種指導(dǎo)手冊(cè)來(lái)了

撰寫| RNA星球

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

編輯 設(shè)計(jì)| Alice