近日，《自然通訊》上發(fā)布了一篇名為《短暫的雷帕霉素治療可避免宿主對AAV遞送的抗HIV抗體產(chǎn)生不必要的免疫反應》的文章。

這項研究的重大突破在于，成功解決了腺相關病毒（AAV）基因療法在遞送抗HIV廣譜中和抗體（bnAbs）時，宿主免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）導致療法失效的核心難題。

研究人員通過在AAV給藥的關鍵“窗口期”內(nèi)，進行僅14周的雷帕霉素（Rapamycin）短暫干預，有效利用該藥物增加調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）的數(shù)量，從而成功“勸導”免疫系統(tǒng)建立對bnAbs的長期免疫耐受。

這一策略在恒河猴實驗中實現(xiàn)了80%的高成功率（15次嘗試中12次成功），確保了抗體在停藥后仍能長期、穩(wěn)定地在體內(nèi)高濃度表達，從而有望將HIV防治模式從反復輸注革新為 “單次注射、長期保護”，極大地解鎖了HIV基因療法的“功能性治愈”潛力。

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從“輸血”到“造血”的跨越

在對抗HIV病毒的漫長戰(zhàn)役中，廣譜中和抗體（bnAbs）被視為極具潛力的“殺手锏”。它們能夠像“特種部隊”一樣，高效識別并清除多種變異的HIV毒株。

然而，傳統(tǒng)的抗體療法存在兩大痛點：一是成本高昂，二是需要定期、反復的靜脈注射，患者依從性難以保障。

因此，科學界的終極目標是實現(xiàn)“自體抗體工廠”——通過基因療法，讓患者自身細胞持續(xù)不斷地生產(chǎn)和供應抗體，達到一針終身的理想效果。

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免疫系統(tǒng)為何“拒絕接

實現(xiàn)“自體抗體工廠”的關鍵載體是腺相關病毒（AAV）。

AAV的使命：AAV被比作“高效快遞”，它將編碼bnAbs的基因“設計圖紙”準確無誤地遞送到肌肉等長壽細胞中。

免疫排斥：遺憾的是，這項技術常被宿主免疫系統(tǒng)“截胡”。免疫系統(tǒng)會將AAV遞送的bnAbs視為“異己分子”，迅速產(chǎn)生抗藥物抗體（ADA）。

后果嚴重：ADA的出現(xiàn)等同于“免疫警察”清除“體內(nèi)工廠”的產(chǎn)品，導致抗體水平驟降，治療效果功虧一簣。這也是AAV基因療法走向臨床應用的最大阻礙。

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雷帕霉素的“免疫勸導術”

面對這一難題，美國邁阿密大學和加州大學洛杉磯分校的研究團隊，提出并驗證了一個巧妙的解決方案：在AAV給藥的關鍵“窗口期”，短暫地使用免疫調(diào)節(jié)劑——雷帕霉素（Rapamycin，即西羅莫司）。

雷帕霉素本身是一種臨床常用的藥物，主要用于抑制器官移植后的排斥反應，其安全性有保障。

研究人員的思路是：用雷帕霉素來“勸導”免疫系統(tǒng)，讓它在抗體工廠建立初期保持“克制”與“容忍”。

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令人振奮的成功率

研究人員在小鼠和非人類靈長類動物（恒河猴）身上進行了嚴謹?shù)脑囼灒?/p>

小鼠實驗（12周短暫治療）：所有接受雷帕霉素治療的小鼠均未檢測到針對bnAb的ADA。它們的體內(nèi)抗體水平持續(xù)保持穩(wěn)定，而未接受治療的對照組則迅速產(chǎn)生ADA并失效。

恒河猴實驗（14周短暫治療）：猴子同時注射了三種關鍵bnAbs（3BNC117、10-1074和PGT145）的AAV載體。

成功率高達80%：在總共15次抗體遞送嘗試中，有12次實現(xiàn)了長期、連續(xù)的抗體遞送。即使在停用雷帕霉素后，抗體水平依然維持在有效的治療濃度。

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劑量精準與Treg細胞

研究進一步揭示了成功的關鍵機制：

劑量是王道：少數(shù)幾次遞送失敗的案例，都發(fā)生在雷帕霉素血藥濃度降至亞治療水平（低于有效劑量）的猴子身上。這強調(diào)了在AAV給藥后的特定“窗口期”，必須嚴格控制雷帕霉素的精準劑量。

和平使者Treg：雷帕霉素的成功得益于它對免疫細胞的調(diào)控。它能顯著增加體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）數(shù)量。Treg細胞是免疫系統(tǒng)中的“維穩(wěn)部隊”，能夠主動抑制針對bnAb的免疫排斥反應，從而為“抗體工廠”的長期運作創(chuàng)造了免疫耐受的環(huán)境。

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對未來HIV防治的深遠影響

這項研究通過短暫的藥物干預，高效解決了AAV基因療法應用中的核心免疫障礙，為HIV的預防和治療開啟了全新的篇章。

革新治療模式：從此前的反復輸注，轉(zhuǎn)向單次注射、長期保護的模式。

功能性治愈希望：長期、穩(wěn)定的bnAb高濃度表達，有望實現(xiàn)對病毒的持續(xù)抑制，甚至為最終實現(xiàn)功能性治愈提供了堅實的路線圖。

研究團隊指出，下一步將致力于通過更完善的猴子試驗，確定雷帕霉素的最優(yōu)劑量和最短治療周期，以期早日將這項突破性技術推向人體臨床試驗，造福全球的HIV感染者及高危人群。

文章標題：Transient rapamycin treatment avoids unwanted host immune responses toward AAV-delivered anti-HIV antibodies

作者：Fuchs, S.P., Mondragon, P.G., Zabizhin, R. et al.

DOI：doi.org/10.1038/s41467-025-63970-6

編譯：松鼠哥