基孔肯雅熱 是經(jīng)蚊媒傳播的人畜共患急性病毒性疾病，最早可追溯至上世紀(jì)五十年代。該病在非洲、亞洲及美洲熱帶 — 亞熱帶地區(qū)廣泛流行，可致高熱、肌痛與遷延性多關(guān)節(jié)炎，部分病例甚至出現(xiàn)重癥與死亡。今年 7 月以來，我國(guó)廣東省也出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的 基孔肯 亞疫情。盡管近年已有兩款針對(duì)基孔肯雅病毒（CHIKV）的疫苗在海外獲批使用，但尚無獲批的特異性抗病毒藥物，在暴露后預(yù)防與免疫受損人群治療方面仍存在重要未滿足醫(yī)療需求。

基孔肯雅 病毒（ Chikungunya virus, CHIKV ） 屬于披膜病毒 科（ Togaviridae ）甲病毒屬（ Alphavirus ）。病毒直徑約 65–70 nm ，基因組為單股正義 RNA （約 11.8 kb ），包含兩個(gè)開放閱讀框，分別 編碼非 結(jié)構(gòu)蛋白 nsP1–4 及結(jié)構(gòu)蛋白 C 、 p62–E1 （成熟后為 E3 、 E2 、 6k 與 E1 ）。成熟病毒由 240 個(gè)衣殼蛋白包裹基因組，并以 T=4 二十面體對(duì)稱裝配 80 個(gè) E1–E2 三聚體刺突。 E2 負(fù)責(zé)識(shí)別宿主受體， E1 為融合蛋白； E3 在高爾基體階段作為分子伴侶，防止過早構(gòu)象改變。 Mxra8 被證實(shí)為 CHIKV 入侵的關(guān)鍵受體，其莖部結(jié)構(gòu)與病毒刺突的空間關(guān)系影響病毒附著與進(jìn)入。

近日，昌平實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)景華團(tuán)隊(duì)、中國(guó)科學(xué)院高福院士團(tuán)隊(duì)以及 衢州疾控中心占炳東團(tuán)隊(duì)合作在 Nature Communications 雜志發(fā)表研究論文

Neutralizing antibodies against Chikungunya virus and structural elucidation of their mechanism of action

為闡明抗體作用分子機(jī)制，研究人員利用冷凍電鏡（ cryo-EM ）與 X 射線晶體學(xué)解析了抗體與病毒樣顆粒（ VLP ）或 E1–E2 異源二聚體的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，抗體結(jié)合在 E2 上一個(gè)由 E3 脫落后 “ 顯露 ” 的關(guān)鍵表位：該表位跨越 E2 的 B 結(jié)構(gòu)域與 A–B 連接結(jié)構(gòu)域鏈接區(qū)域，并牽涉 E1 局部殘基，核心殘基包括 D250 與 K252 。兩株抗體以大面積埋藏界面緊密結(jié)合該區(qū)域，解釋了其高親和力與強(qiáng)中和表型。

功能與結(jié)構(gòu)研究共同揭示了抗體三重協(xié)同中和機(jī)制：

1. 附著阻斷： C34/C37 在相鄰刺突界面與 Mxra8 受體莖部產(chǎn)生空間位阻，顯著降低 VLP 與 Mxra8 陽性細(xì)胞的結(jié)合；當(dāng)替換或刪除莖部后，阻斷效應(yīng)減弱。

2. 構(gòu)象限制：抗體穩(wěn)定 E1/E2 構(gòu)象，限制 E1 融合環(huán)在酸性內(nèi)體環(huán)境下的暴露，從而抑制膜融合與入侵。

3. 顆粒交聯(lián)： IgG 構(gòu)型在二、五重 軸附近 實(shí)現(xiàn)體內(nèi) / 體間交聯(lián)并聚集病毒顆粒（ DLS 證實(shí)粒徑顯著增大），削弱病毒擴(kuò)散。

該研究表明，康復(fù)者來源的人源中和抗體可通過“受體莖部阻斷+融合抑制+顆粒交聯(lián)”的多通路協(xié)同策略，對(duì)CHIKV入侵實(shí)施高效攔截。E2 B 域 —A–B 連接區(qū)域與 E3 脫落相關(guān) 構(gòu)象熱點(diǎn)為 后續(xù)抗體藥物工程化優(yōu)化與結(jié)構(gòu)導(dǎo)向疫苗設(shè)計(jì)提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)；同時(shí)，針對(duì) Mxra8 莖部的阻斷思路為開發(fā)廣譜且耐變異的干預(yù)手段提供了新的分子切入點(diǎn)。

中國(guó)科學(xué)院微生物研究所助理研究員韓曉楠、博士研究生姬承帆、田絲雨、汪逢澤、衢州市疾病預(yù)防與控制中心曹國(guó)平為本論文共同第一作者，昌平實(shí)驗(yàn)室嚴(yán)景華教授、中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福院士、衢州 市疾控中心 占 炳 東為本文共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64687-2

制版人： 十一

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