餓一餓為什么更健康？復(fù)旦科研團(tuán)隊(duì)最新成果給出了答案。

北京時(shí)間2025年11月13日零點(diǎn)，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院雷群英團(tuán)隊(duì)在《自然》（nature）在線發(fā)表題為“cytosolic acetyl-coenzyme a is a signalling metabolite to control mitophagy”的研究論文。這項(xiàng)歷經(jīng)近十年探索的研究，首次揭示了乙酰輔酶a作為“代謝信使”的非經(jīng)典功能，突破傳統(tǒng)認(rèn)知發(fā)現(xiàn)其可直接調(diào)控線粒體自噬，并且為克服胰腺癌kras抑制劑耐藥提供了全新治療靶點(diǎn)，在代謝生物學(xué)與腫瘤學(xué)交叉領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。

近年來(lái)，“輕斷食”風(fēng)靡全球

只需簡(jiǎn)單地控制進(jìn)食時(shí)間

讓身體保持適度饑餓

不僅能調(diào)動(dòng)脂肪、穩(wěn)定血糖

還能清除體內(nèi)的老廢代謝物

雷群英團(tuán)隊(duì)的研究

為這一現(xiàn)象提供了前所未有的答案

細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)匱乏時(shí)

一位名為“乙酰輔酶a”的“神秘信使”

悄然出動(dòng)

繞過(guò)科學(xué)家們熟知的ampk和mtor

這兩條營(yíng)養(yǎng)感知的“經(jīng)典主干道”

獨(dú)辟蹊徑

將“饑餓”信號(hào)直抵細(xì)胞能量工廠線粒體

指揮“哨兵”nlrx1做出響應(yīng)

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)如同在細(xì)胞這座精密城市中

發(fā)現(xiàn)了一條此前地圖上從未標(biāo)注

卻能直達(dá)指揮中心的“秘密通道”

它不僅從根本層面上解釋了

“適度饑餓”如何觸發(fā)身體的積極反應(yīng)

更將為未來(lái)對(duì)抗代謝性疾病、癌癥

乃至延緩衰老

開(kāi)辟了一條充滿想象的全新研究疆域

跳出思維慣性

破解乙酰輔酶a新身份

如果把細(xì)胞想象成一個(gè)城市，線粒體就是城里的發(fā)電廠。很多老舊的發(fā)電廠（功能失調(diào)的線粒體）還在勉強(qiáng)運(yùn)行，冒黑煙（產(chǎn)生自由基），污染城市環(huán)境（氧化應(yīng)激），危及整個(gè)城市活力。

適度饑餓，相當(dāng)于一次計(jì)劃性的城市改造，啟動(dòng)“線粒體自噬”，定向爆破那些效率低下、污染嚴(yán)重的老舊發(fā)電廠。

乙酰輔酶a是這座城市里的“核心原料”，既能連接葡萄糖、脂肪酸和氨基酸等供應(yīng)商，制成發(fā)電廠的燃料棒，涌入發(fā)電廠（線粒體）全力發(fā)電，也能用于建造新的“儲(chǔ)油罐”（脂肪組織）或加固“建筑外墻”（細(xì)胞膜），推動(dòng)城市擴(kuò)張。在過(guò)去的科學(xué)認(rèn)知里，盡管乙酰輔酶a精通能源生產(chǎn)和物資調(diào)配，但它的一切行動(dòng)都聽(tīng)命于ampk和mtor這兩位感知能源狀況的“管家”的指揮。

而雷群英團(tuán)隊(duì)卻發(fā)現(xiàn)，發(fā)電廠外的乙酰輔酶a本身竟然就是一位“秘密特使”！它無(wú)需通過(guò)ampk和mtor的層層指令，就能通過(guò)外部乙酰輔酶a的波動(dòng)直接控制發(fā)電廠，進(jìn)行“城市更新”（線粒體自噬），從而直接影響整個(gè)城市的命運(yùn)。

“我們從一開(kāi)始就想跳出傳統(tǒng)框架?！睆?fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/腫瘤研究所教授雷群英回憶，2016年底她就與團(tuán)隊(duì)成員立下“flag”：要做不依賴經(jīng)典代謝感知通路的創(chuàng)新研究。

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雷群英教授（前排居中）與團(tuán)隊(duì)在實(shí)驗(yàn)室討論

團(tuán)隊(duì)模擬人體“溫和饑餓”環(huán)境，用接近人體過(guò)夜饑餓的營(yíng)養(yǎng)成分配制培養(yǎng)基。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人驚訝：線粒體自噬顯著啟動(dòng)，然而此時(shí)ampk和mtor這兩個(gè)公認(rèn)的“細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)感知管家”并沒(méi)有反應(yīng)。“這說(shuō)明細(xì)胞里藏著一條沒(méi)人發(fā)現(xiàn)的‘新通道’，專門在生理饑餓時(shí)調(diào)控線粒體自噬?！崩兹河⒄f(shuō)。

這一突破性發(fā)現(xiàn)，如同一劑強(qiáng)心針，為團(tuán)隊(duì)注入了巨大的信心?！爱?dāng)時(shí)我們就知道，方向找對(duì)了！但這個(gè)科學(xué)原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)實(shí)在太令人興奮了，為了說(shuō)服審稿人，還需要找到更多堅(jiān)實(shí)的證據(jù)，明確乙酰輔酶a發(fā)揮作用的落腳點(diǎn)?！蹦[瘤研究所助理研究員張一凡說(shuō)，“為了獲取足夠的數(shù)據(jù)，我們開(kāi)啟了‘瘋狂’養(yǎng)細(xì)胞模式，實(shí)驗(yàn)室的細(xì)胞柜里擺滿了培養(yǎng)皿，最多的時(shí)候同時(shí)養(yǎng)了200盤細(xì)胞?！?/p>

大海撈針

鎖定“神秘信使”的“接頭哨兵”

真正的挑戰(zhàn)在于從海量的基因中找出那唯一的“鑰匙”。團(tuán)隊(duì)動(dòng)用了全基因組crispr/cas9篩選技術(shù)，這場(chǎng)在兩萬(wàn)多個(gè)基因中進(jìn)行的“大海撈針”式搜索，最終精準(zhǔn)鎖定了一個(gè)關(guān)鍵蛋白——nlrx1。這個(gè)此前僅在抵抗細(xì)菌感染時(shí)被“激活”的線粒體哨兵，在此次研究中展現(xiàn)了全新的、至關(guān)重要的作用。

hc誘導(dǎo)的線粒體自噬全基因組crispr篩選策略

將全基因組crispr文庫(kù)慢病毒感染穩(wěn)定表達(dá)多西環(huán)素誘導(dǎo)型mt-keima報(bào)告基因的hela細(xì)胞，經(jīng)過(guò)嘌呤霉素篩選擴(kuò)增，經(jīng)多西環(huán)素誘導(dǎo)mt-keima表達(dá)后用hc處理誘導(dǎo)線粒體自噬。最終,通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)分選細(xì)胞并進(jìn)行測(cè)序分析。

研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在細(xì)胞還是活體小鼠模型中，一旦nlrx1被“敲除”，由乙酰輔酶a下降所觸發(fā)的線粒體自噬就會(huì)完全“停擺”，而普通的細(xì)胞自噬卻不受影響?！斑@證明nlrx1并非普通士兵，而是這條新通路上一名‘不可替代的關(guān)口哨兵’，”腫瘤研究所副研究員尹淼形象地解釋道，“只有這位哨兵在位，乙酰輔酶a發(fā)出的‘饑餓’指令才能被精準(zhǔn)傳遞，進(jìn)而啟動(dòng)對(duì)線粒體‘發(fā)電廠’的專項(xiàng)清理?！?/p>

找到nlrx1這位“哨兵”后，一個(gè)更核心的謎題浮出水面：乙酰輔酶a究竟是如何向它傳遞信號(hào)的？

面對(duì)這個(gè)難題，雷群英團(tuán)隊(duì)展現(xiàn)出了敏銳的科學(xué)直覺(jué)。他們首先排除了乙酰輔酶a的經(jīng)典功能之一——“乙?；揎棥蓖緩?，轉(zhuǎn)而大膽推測(cè)：兩者之間可能存在一種更為直接的“對(duì)話”。

為了印證這一猜想，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一場(chǎng)精巧的“分子釣魚(yú)”：使用帶有生物素標(biāo)記的乙酰輔酶a作為“釣餌”，在細(xì)胞的復(fù)雜環(huán)境中進(jìn)行“拉拽實(shí)驗(yàn)”（pull-down）。結(jié)果令人振奮——nlrx1果真被成功“釣”了上來(lái)，確鑿證實(shí)兩者能夠直接結(jié)合。

團(tuán)隊(duì)乘勝追擊，通過(guò)更為精密的放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)，為這場(chǎng)“對(duì)話”測(cè)量出了精確的“親和力指數(shù)”（kd≈6.6μm）。數(shù)據(jù)顯示，該指數(shù)恰好處于細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶a的生理濃度范圍，并且在與琥珀酰輔酶a、丙二酰單酰輔酶a等一眾“長(zhǎng)相相似”的分子競(jìng)爭(zhēng)中，乙酰輔酶a與nlrx1的結(jié)合最強(qiáng)。至此，結(jié)論已不言自明：nlrx1，就是乙酰輔酶a專屬獨(dú)一無(wú)二的“接頭哨兵”。

mbp-lrr wt（野生型）與乙酰輔酶a結(jié)合kd值約為6.6 μm

將純化的重組mbp-lrr wt、mbp-lrr（4a）或mbp蛋白與 2 μm

h標(biāo)記的乙酰輔酶 a共孵育，通過(guò)閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)

h標(biāo)記的乙酰輔酶 a結(jié)合情況。

基于這些扎實(shí)的證據(jù)，這條全新信號(hào)通路的清晰圖景終于被勾勒出來(lái)：營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，高濃度乙酰輔酶a如同“分子剎車”，精確地嵌入nlrx1的lrr結(jié)構(gòu)域，將其牢牢鎖定在“休眠”狀態(tài)，阻止線粒體自噬啟動(dòng)。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)匱乏或藥物應(yīng)激時(shí)，乙酰輔酶a濃度下降，“剎車”隨之松開(kāi)，重獲自由的nlrx1立刻改變自身構(gòu)象并集結(jié)成隊(duì)（寡聚化），主動(dòng)招募自噬蛋白lc3，啟動(dòng)對(duì)問(wèn)題線粒體的選擇性清除。

細(xì)胞質(zhì)乙酰輔酶a調(diào)控nlrx1的寡聚化和下游lc3自噬小體的招募

在營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，高水平的乙酰輔酶a結(jié)合nlrx1的lrr結(jié)構(gòu)域，增強(qiáng)其與nacht的相互作用，從而掩蔽lir基序，抑制線粒體自噬。而在饑餓條件下，乙酰輔酶a水平下降，其與nlrx1解離使lir基序暴露，促進(jìn)nlrx1寡聚化及與lc3結(jié)合，激活線粒體自噬。

為了給這個(gè)精妙的機(jī)制落下最后的實(shí)證，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了無(wú)法結(jié)合乙酰輔酶a的nlrx1突變體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這個(gè)“失靈的剎車”導(dǎo)致線粒體自噬在營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)也變得異?；钴S，就像一輛油門卡死的汽車。這一實(shí)驗(yàn)，為乙酰輔酶a與nlrx1的相互作用，提供了無(wú)可辯駁的最終證明。

另辟蹊徑

多學(xué)科交叉攻克臨床難題

當(dāng)基礎(chǔ)科學(xué)遇見(jiàn)臨床難題，便能碰撞出顛覆性的火花。雷群英團(tuán)隊(duì)的研究，正是這一理念的生動(dòng)實(shí)踐。他們將目光投向kras——這個(gè)腫瘤中最常見(jiàn)的突變癌基因。盡管kras抑制劑的問(wèn)世為癌癥治療帶來(lái)曙光，但耐藥性卻成為橫亙?cè)谂R床的“老大難”問(wèn)題。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，狡猾的腫瘤細(xì)胞在kras抑制劑面前，竟啟動(dòng)了一套意想不到的“自我救護(hù)”機(jī)制：藥物會(huì)下調(diào)acly蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乙酰輔酶a水平下降，這一變化意外地激活了以nlrx1為核心的線粒體自噬通路。通過(guò)“大掃除”般清理掉受損的線粒體，腫瘤細(xì)胞成功減輕了藥物帶來(lái)的氧化應(yīng)激，從而逃避殺傷、產(chǎn)生耐藥。

這一機(jī)制的破解，直接指明了全新的治療方向。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，敲除nlrx1或使用線粒體自噬抑制劑mdivi-1，能顯著增強(qiáng)kras抑制劑的抗腫瘤效果。這意味著，針對(duì)“乙酰輔酶a-nlrx1”軸的聯(lián)合治療策略，有望成為克服kras突變腫瘤耐藥的新方向，為癌癥患者帶來(lái)新的治療希望。

這項(xiàng)從耐藥謎題到治療新策的突破，其背后是團(tuán)隊(duì)跨學(xué)科背景的深度融合與十年如一日的堅(jiān)守。在復(fù)旦大學(xué)的科研平臺(tái)，團(tuán)隊(duì)匯聚了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、免疫學(xué)、植物學(xué)、生物信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域人才，從2016年初步構(gòu)想，到2018年正式啟動(dòng)實(shí)驗(yàn)，再到2025年成果發(fā)表，接近十年打磨，歷程絕非坦途。

“當(dāng)時(shí)遇到最大的困難是膜蛋白純化的技術(shù)瓶頸?！蹦[瘤研究所博士后沈院和生物醫(yī)學(xué)院研究院23級(jí)直博生于承平坦言，研究中需要驗(yàn)證乙酰輔酶a與nlrx1的結(jié)合結(jié)構(gòu)，但nlrx1是膜蛋白，膜蛋白的純化和共結(jié)晶難度極高?！爱?dāng)時(shí)我們嘗試了多種方法，甚至聯(lián)系了多家結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作，都沒(méi)能拿到完整的晶體結(jié)構(gòu)?！边@份“缺失的結(jié)構(gòu)證據(jù)”甚至一度導(dǎo)致論文在投稿時(shí)被拒。

為精確捕捉nlrx1的寡聚化狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)需在電泳圖譜上同時(shí)獲得單體和寡聚體兩條清晰的蛋白條帶，這正是技術(shù)上的關(guān)鍵難點(diǎn)。腫瘤研究所2022級(jí)博士生汪超廣泛查閱文獻(xiàn)卻未能找到現(xiàn)成方案，他并未放棄，通過(guò)反復(fù)嘗試與優(yōu)化，最終利用溫度梯度法使其在凝膠上分離出兩道清晰的條帶，為后續(xù)機(jī)制的證實(shí)提供了直觀而關(guān)鍵的證據(jù)。

胞質(zhì)乙酰輔酶a調(diào)控nlrx1的寡聚化

表達(dá)nlrx1 wt（野生型）的hek293t細(xì)胞經(jīng)指定條件處理后，將樣品分為兩份，一份使用戊二醛交聯(lián)，另一份不交聯(lián)，隨后使用sds-agarose電泳檢測(cè)nlrx1的寡聚化水平。

多學(xué)科積淀賦予了團(tuán)隊(duì)“另辟蹊徑”的智慧?！爱?dāng)我們坐在一起交流討論，就會(huì)碰撞出很多新的想法，難題也就迎刃而解了?！蹦[瘤研究所2020級(jí)博士生申曉說(shuō)。他們沒(méi)有死磕單一技術(shù)，而是靈活運(yùn)用突變體實(shí)驗(yàn)、親和力測(cè)定和交聯(lián)聚合等多種生化手段，突破了膜蛋白結(jié)合驗(yàn)證、全基因組篩選等技術(shù)難題，完成了兩萬(wàn)余個(gè)基因的無(wú)偏篩選，構(gòu)建了堅(jiān)實(shí)的間接證據(jù)鏈，最終以無(wú)懈可擊的數(shù)據(jù)說(shuō)服了《自然》期刊的審稿專家。

研究團(tuán)隊(duì)合影

“學(xué)科交叉，方能通向真正的科學(xué)前沿?！崩兹河⒄f(shuō)。正是這種兼容并蓄、不畏艱難的交叉學(xué)科精神，推動(dòng)他們從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的源頭創(chuàng)新，直面人民生命健康的臨床轉(zhuǎn)化。

未來(lái)，復(fù)旦大學(xué)將繼續(xù)以科技創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，以卓越人才培養(yǎng)為根本，為解答更多生命科學(xué)難題、攻克重大疾病貢獻(xiàn)“復(fù)旦智慧”與“復(fù)旦力量”。

本文共同第一作者為復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所助理研究員張一凡、博士生申曉、博士后沈院、博士生汪超；通訊作者為復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/腫瘤研究所雷群英教授。研究得到科技部重點(diǎn)基礎(chǔ)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新群體、騰訊新基石研究員項(xiàng)目等支持。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09745-x

醫(yī)學(xué)宣傳部

文 字

孫芯蕓 崔秀琴

圖 片

受訪者提供 宋楠

邱潔心 黃柳瑩

責(zé) 編

殷夢(mèng)昊

上觀號(hào)作者：復(fù)旦大學(xué)