降脂治療，確定迎來(lái)全球首款上市，以及沖刺第二款上市的口服PCSK9抑制劑。

高膽固醇血癥與調(diào)脂治療

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高膽固醇血癥，最廣為被接受的定義是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高。臨床上，高膽固醇血癥的診斷通?；谘簷z測(cè)中LDL-C或總膽固醇（TC）水平超出正常范圍。例如，根據(jù)中國(guó)血脂管理指南，LDL-C≥3.4 mmol/L或TC≥5.2 mmol/L可診斷為血脂異常。

LDL-C常被稱(chēng)為“壞膽固醇”，其水平過(guò)高與動(dòng)脈粥樣硬化及心腦血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的并發(fā)癥，包括：心梗、缺血性心肌病、心臟性猝死、缺血性卒中、跛行、急性肢體缺血。

ASCVD通常沒(méi)有明顯的癥狀，直至出現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化。在ASCVD的預(yù)防和治療管理中，首要是控制以LDL-C升高為主的高脂血癥。LDL-C也是調(diào)脂治療的首要干預(yù)靶點(diǎn) 。調(diào)脂治療策略主要包括生活方式干預(yù)和藥物治療。

他汀類(lèi)藥物是目前各大指南推薦的一線治療藥物，也是降膽固醇治療的基石，在調(diào)脂治療上好用又便宜。

不過(guò)，任何一種他汀類(lèi)藥物劑量倍增時(shí)，降脂獲益僅增加6%。這被科學(xué)界稱(chēng)為“他汀的瓶頸”——特別是單獨(dú)使用他汀血脂不能達(dá)標(biāo)的重度高脂血癥患者，以及即使服用低劑量他汀也不能耐受，又需要降血脂控制心血管風(fēng)險(xiǎn)的人群，亟需一款新藥來(lái)打破“他汀瓶頸”，PCSK9抑制劑類(lèi)藥物就是在此背景下，以其高效的降脂作用和良好的安全性，成為了很多人聯(lián)合用藥的新選擇。

PCSK9靶點(diǎn)：降脂治療的“黃金靶標(biāo)”

自2003年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，PCSK9被證實(shí)與膽固醇水平高度相關(guān)：缺乏該蛋白的人群低密度脂蛋白（LDL）水平可降低40%，心臟病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更是顯著下降88%。這一突破性發(fā)現(xiàn)吸引了全球企業(yè)積極投入該靶點(diǎn)的藥物研發(fā)。PCSK9從發(fā)現(xiàn)到藥物臨床開(kāi)發(fā)的發(fā)展過(guò)程如下圖所示：

圖源：博藥

PCSK9抑制劑：半月一針到半年一針

國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)7款，包括6款單克隆抗體和1款siRNA療法，均為注射劑型。其中諾華的英克司蘭憑借“一針管半年”的長(zhǎng)效給藥優(yōu)勢(shì)，市場(chǎng)表現(xiàn)尤為突出，2024年銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)112%，達(dá)到7.5億美元；2025年第一季度其銷(xiāo)售額繼續(xù)高速增長(zhǎng)，實(shí)現(xiàn)2.6億美元，同比增幅達(dá)72%，預(yù)計(jì)2025年全年銷(xiāo)售額有望突破10億美元大關(guān)。今年7月，F(xiàn)DA更是批準(zhǔn)其無(wú)需聯(lián)合他汀類(lèi)藥物治療，可單藥治療。

根據(jù)臨床研究（Victorion-Mono試驗(yàn)）數(shù)據(jù)，在未接受降脂治療且10年動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)＜7.5%的人群中，使用英克司蘭單藥治療（第1天和第90天各注射一次）后，第150天時(shí)低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較基線顯著降低46.5%，優(yōu)于安慰劑（升高1.4%）和其他降脂藥物（如依折麥布降低11.2%）。

圖源：博藥

全球首款，不用打針的強(qiáng)效降脂口服新藥來(lái)了

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如上文所述，已上市PCSK9抑制劑和正在臨床研發(fā)的大多為皮下注射型，對(duì)于患者依從性來(lái)說(shuō)，用藥頻率較低有優(yōu)勢(shì)，注射相比口服劣勢(shì)，故開(kāi)發(fā)新型口服PCSK9抑制劑成為熱點(diǎn)——默沙東的環(huán)肽類(lèi)藥物Enlicitide和阿斯利康的小分子化藥AZD0780，此前已進(jìn)入III期臨床階段，適應(yīng)癥均覆蓋動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病及家族性高膽固醇血癥。

圖源：博藥

阿斯利康的小分子化藥AZD0780：“壞膽固醇”降低超50%，12周近85%患者降脂達(dá)標(biāo)。

2025年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC.25）期間公布的PURSUIT（AZD0780）研究結(jié)果顯示，在他汀類(lèi)藥物治療基礎(chǔ)上加用AZD0780，僅需治療12周，高劑量AZD0780可將高膽固醇血癥患者LDL-C水平顯著降低50.7%，且近85%的患者可達(dá)到AHA/ACC推薦的降脂目標(biāo)（LDL-C＜70 mg/dL），安全性可靠。

安全性方面，AZD0780各劑量組總體不良事件發(fā)生率為38.2%，與安慰劑組32.6%的發(fā)生率類(lèi)似，主要不良事件為高血壓。且最佳的治療效果出現(xiàn)在30毫克劑量時(shí)，令人振奮的是，30毫克的安全性表現(xiàn)與1毫克相比并無(wú)差異。

基于此，研究者甚至提出了，未來(lái)探索PCSK9抑制劑與他汀類(lèi)藥物復(fù)方制劑的可能性——當(dāng)我們明確患者需要大于50% 的LDL-C 降幅時(shí)，可以直接給予一種復(fù)方藥物，從一開(kāi)始就實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效降脂。這樣一來(lái)，就不再需要從低劑量他汀開(kāi)始逐漸加量，再考慮添加其他藥物的繁瑣步驟；對(duì)于高?；颊呷后w來(lái)說(shuō)，這將是非常有價(jià)值的選擇，治療更加簡(jiǎn)單、直接和高效。

默沙東環(huán)肽類(lèi)藥物Enlicitide：關(guān)鍵三期數(shù)據(jù)公布，療效媲美注射劑，沖刺全球首款。

近日，Enlicitide在兩項(xiàng)關(guān)鍵三期臨床中大獲成功，默沙東計(jì)劃2026年初提交FDA申請(qǐng)，有望領(lǐng)先阿斯利康，成為全球首款上市的口服PCSK9抑制劑。

該藥療效媲美現(xiàn)有抗體類(lèi)注射藥物，針對(duì)高危/心血管疾病患者：在6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，enlicitide使LDL-C水平額外降低了55.8%。67.5%的患者達(dá)到了預(yù)設(shè)的雙重目標(biāo)（LDL-C 降低至少50%且水平低于55mg/dL），而安慰劑組僅為1.2%。

針對(duì)遺傳性高膽固醇血癥患者：在6個(gè)月時(shí)，與安慰劑相比，enlicitide 使LDL-C水平顯著降低了59.4%。67.3%的患者達(dá)到了上述雙重達(dá)標(biāo)目標(biāo)，而安慰劑組僅為1.0%。這些結(jié)果甚至超過(guò)了其他降脂療法研究中觀察到的數(shù)據(jù)。而除了降低LDL-C，該藥在降低其他血脂指標(biāo)（如非 HDL-C、ApoB 和 Lp(a)）方面也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善，且安全性與安慰劑相當(dāng)。

圖源：博藥

結(jié)語(yǔ)

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對(duì)比上述兩大新藥，雖然默沙東Enlicitide降脂效果更顯著，但多肽類(lèi)藥物通常存在生物利用度低、合成及制劑工藝復(fù)雜等問(wèn)題，生產(chǎn)成本較高，預(yù)計(jì)難以形成價(jià)格優(yōu)勢(shì)（估計(jì)年治療費(fèi)用在萬(wàn)元左右）。而阿斯利康小分子化藥在大規(guī)模生產(chǎn)方面具備成本可控的潛力，若能在工藝上取得突破，有望實(shí)現(xiàn)更優(yōu)的經(jīng)濟(jì)性。

不過(guò)，從用藥可及廣度上來(lái)說(shuō)，兩者均比不過(guò)現(xiàn)有成熟的口服小分子藥物聯(lián)合方案，如他汀聯(lián)用依折麥布等在強(qiáng)效降脂方面已可達(dá)到相近療效，且成本顯著更低，已成為大多數(shù)患者的首選治療策略。據(jù)了解，帶量采購(gòu)后的他汀類(lèi)藥物（如阿托伐他?。┠曩M(fèi)用僅約200元，極具性?xún)r(jià)比。因此，分析認(rèn)為，兩款口服新藥可能主要適用于他汀無(wú)法控制、他汀不耐受或經(jīng)濟(jì)條件較好的難治性高膽固醇血癥患者。

參考來(lái)源：

[1] 博藥

[2] Bio Journey

[3] 醫(yī)學(xué)新視點(diǎn)

[4] 丁香園心血管時(shí)間

[5] 健康百年

[6] 蓋德視界歷史報(bào)道

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撰寫(xiě)編輯：May / 封面圖來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)

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