自2022年初以來(lái)，猴痘病毒（MPXV）引起的猴痘（Mpox）疫情在全球持續(xù)蔓延，并先后兩次被世界衛(wèi)生組織（WHO）列為 “國(guó)際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。在巨大的猴痘疫情壓力下，我國(guó)也面臨著嚴(yán)峻的境外輸入和境內(nèi)傳播風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅著人民的生命健康。盡管近期猴痘疫苗研究取得了令人振奮的進(jìn)展，但有效的特異性藥物仍然匱乏。因此，深入闡明MPXV的復(fù)制機(jī)制，對(duì)于研發(fā)特異性猴痘疫苗和藥物、制定全新治療策略至關(guān)重要。

近日，南京醫(yī)科大學(xué)盧春、李婉、嚴(yán)沁團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院長(zhǎng)春獸醫(yī)研究所李霄團(tuán)隊(duì)共同在Advanced Science在線發(fā)表題為Blocking lysine crotonylation and aerobic glycolysis as targeting strategy againstmpoxvirus replication的研究論文。該研究通過(guò)闡明MPXV依賴蛋白質(zhì)巴豆?；揎?/strong>調(diào)控宿主代謝重編程以促進(jìn)自身復(fù)制的機(jī)制，證實(shí)蛋白質(zhì)巴豆?；?/strong>修飾和有氧糖酵解是治療猴痘的特異性抗病毒藥物靶點(diǎn)。

由于缺乏獨(dú)立的代謝網(wǎng)絡(luò)，病毒在進(jìn)化過(guò)程中形成了操縱宿主代謝系統(tǒng)的策略，以此滿足自身復(fù)制的需求。有氧糖酵解（即Warburg效應(yīng)）最初在癌細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)。這類細(xì)胞高水平攝取葡萄糖，主要通過(guò)乳酸脫氫酶（LDH）將葡萄糖代謝為乳酸，而非通過(guò)線粒體呼吸和氧化磷酸化（OXPHOS）利用葡萄糖產(chǎn)生ATP。大量證據(jù)顯示，多數(shù)病毒利用有氧糖酵解滿足病毒顆粒的生產(chǎn)需求。因此，揭示病毒劫持的宿主代謝重編程機(jī)制在控制病毒感染中具有重要的治療潛力。然而，有氧糖酵解在MPXV感染和復(fù)制中的作用仍不清楚。

作為重要的蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）類型，賴氨酸?；揎検堑鞍踪|(zhì)發(fā)揮功能的關(guān)鍵。隨著質(zhì)譜技術(shù)的不斷進(jìn)步，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)多種新型賴氨酸?；揎楊愋?，如巴豆?；?、琥珀酰化、乳酸化、2-羥基異丁?；?、β -羥基丁酰化、丙二?；?。病毒可利用新型PTM機(jī)制確保其成功侵入宿主并進(jìn)行復(fù)制。因此，破壞病毒劫持的PTM通路成為極具前景的抗病毒策略的前沿領(lǐng)域。

該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MPXV感染可促進(jìn)有氧糖酵解，其編碼的I3蛋白是MPXV調(diào)控有氧糖酵解的關(guān)鍵。I3存在2-羥基異丁?；?、戊二?；桶投辊；揎?，其中存在于第102位賴氨酸的巴豆?；揎棇?duì)于其對(duì)有氧糖酵解的調(diào)節(jié)作用至關(guān)重要。機(jī)制方面，MPXV感染會(huì)促使酰基轉(zhuǎn)移酶MYST1蛋白的表達(dá)，進(jìn)而提升I3巴豆?；揎椝健０l(fā)生巴豆?；揎椀腎3進(jìn)一步與WDR26結(jié)合，從而保護(hù)WDR26免于泛素化降解，最終促進(jìn)有氧糖酵解并支持病毒的復(fù)制。更為重要的是，使用特異性抑制劑MC4033靶向MYST1，或使用2-DG或DCA抑制有氧糖酵解均可有效控制MPXV復(fù)制。

綜上所述，該研究從代謝重編程角度解析了MPXV復(fù)制機(jī)制，并開(kāi)創(chuàng)性闡明了基于賴氨酸巴豆酰化修飾的病毒致病機(jī)理，為開(kāi)發(fā)有效的抗猴痘病毒治療藥物提供了具有轉(zhuǎn)化價(jià)值的新策略。

南京醫(yī)科大學(xué)李婉副教授、盧春教授、嚴(yán)沁教授以及中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院長(zhǎng)春獸醫(yī)研究所李霄教授為共同通訊作者。南京醫(yī)科大學(xué)病原生物學(xué)系博士生魏彭珺、中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院長(zhǎng)春獸醫(yī)研究所趙宗正副研究員為本文共同第一作者。

文章鏈接：

https://doi.org/10.1002/advs.202509148

制版人：十一

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