近年來(lái)不斷加重的老齡化趨勢(shì)給全球造成了嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。血管老化是多器官衰老和功能障礙的始發(fā)因素，內(nèi)皮細(xì)胞衰老在血管老化進(jìn)程中發(fā)揮核心作用，發(fā)生于血管老化的早期階段。富含亮氨酸重復(fù)蛋白8A (LRRC8A)，又稱SWELL1，是維持內(nèi)皮細(xì)胞功能和細(xì)胞體積穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，后者的失衡與細(xì)胞衰老過(guò)程密不可分。此外，LRRC8A在多種腫瘤中調(diào)節(jié)控制細(xì)胞衰老的關(guān)鍵分子p53信號(hào)。然而目前，關(guān)于LRRC8A在血管衰老領(lǐng)域的研究是完全空白的。

近日，廈門(mén)大學(xué)/廈心醫(yī)院張雁惠團(tuán)隊(duì)在國(guó)際心血管頂級(jí)期刊Cardiovascular Research雜志在線發(fā)表了題為Endothelial LRRC8A Delays Vascular Ageing in Natural and Accelerated Ageing Mouse Models的研究論文，報(bào)道LRRC8A在延緩血管衰老中的關(guān)鍵作用，闡明LRRC8A作為內(nèi)皮細(xì)胞AMPK-SIRT1軸的新調(diào)節(jié)器調(diào)控內(nèi)皮衰老的深層機(jī)制。

首先，作者發(fā)現(xiàn)自然老齡及加速衰老小鼠主動(dòng)脈中LRRC8A表達(dá)豐度明顯降低。為進(jìn)一步探討老年主動(dòng)脈中LRRC8A降低的的細(xì)胞來(lái)源，作者對(duì)人類、食蟹猴和小鼠主動(dòng)脈的單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈中內(nèi)皮細(xì)胞的LRRC8A表達(dá)豐度最高，且老年主動(dòng)脈中LRRC8A陽(yáng)性的內(nèi)皮細(xì)胞比例明顯下降。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了LRRC8A在多種衰老的內(nèi)皮細(xì)胞中均呈下降趨勢(shì)，提示LRRC8A與血管衰老密切相關(guān)。

為了確認(rèn)內(nèi)皮LRRC8A在血管衰老中的作用，作者利用內(nèi)皮細(xì)胞LRRC8A特異性基因敲除小鼠構(gòu)建加速衰老動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)敲除內(nèi)皮LRRC8A會(huì)加速小鼠的血管及全身衰老。為進(jìn)一步闡明內(nèi)皮LRRC8A缺陷如何加重血管衰老，作者通過(guò)單細(xì)胞和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序的綜合分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，內(nèi)皮LRRC8A通過(guò)對(duì)抗細(xì)胞衰老和氧化應(yīng)激來(lái)調(diào)控血管衰老。

為了進(jìn)一步探究分子機(jī)制，作者對(duì)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行了GO/KEGG通路富集分析，結(jié)果顯示差異表達(dá)基因（DEGs）主要富集在SIRT1、AMPK、p53和FOXO信號(hào)通路。作者通過(guò)體外磷酸化等實(shí)驗(yàn)證實(shí)了LRRC8A對(duì)AMPK-SIRT1的正向調(diào)節(jié)作用，并進(jìn)一步利用核質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)表明LRRC8A以AMPK依賴的方式促進(jìn)SIRT1的核穿梭，進(jìn)而發(fā)揮抗氧化、抗細(xì)胞周期、抗細(xì)胞衰老的作用。

圖3. 內(nèi)皮LRRC8A缺失導(dǎo)致氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞衰老

由于作者證實(shí)內(nèi)皮細(xì)胞中SIRT1細(xì)胞漿到細(xì)胞核的穿梭減少是LRRC8A缺失誘導(dǎo)的血管衰老發(fā)生的核心事件，因此接下來(lái)研究人員向衰老小鼠口服SIRT1的特異性激動(dòng)劑SRT1720。結(jié)果顯示SIRT1激動(dòng)劑阻斷了內(nèi)皮細(xì)胞LRRC8A缺失誘導(dǎo)的血管衰老進(jìn)展。

最后，作者進(jìn)行了AAV9驅(qū)動(dòng)的靶向內(nèi)皮基因療法，將自然老齡小鼠的內(nèi)皮細(xì)胞LRRC8A特異性過(guò)表達(dá)。發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮LRRC8A過(guò)表達(dá)在全身、組織器官及分子水平均延緩了小鼠生理性衰老的進(jìn)展。

綜上所述，本研究提供了第一個(gè)證據(jù)支持LRRC8A作為內(nèi)皮細(xì)胞AMPK-SIRT1軸的新調(diào)節(jié)器，并闡明了LRRC8A在血管衰老進(jìn)展中發(fā)揮的重要保護(hù)作用。鑒于目前已有的抗衰老藥物尚不成熟，人們對(duì)衰老的干預(yù)措施更多停留在生活方式改變和飲食調(diào)節(jié)層面，靶向LRRC8A是治療血管衰老和年齡相關(guān)慢性病的一種有前景的策略。

廈門(mén)大學(xué)/廈心醫(yī)院王焱、揭領(lǐng)軍、張雁惠教授為本文的共同通訊作者，博士研究生龐靖龍、副研究員潘磊、副研究員沈畏為本文的共同第一作者。

原文鏈接：https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article-abstract/doi/10.1093/cvr/cvaf212/8316292?redirectedFrom=fulltext

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