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一、高危血癌患者的“移植”困局與口服新藥的曙光

“醫(yī)生，您看我這報(bào)告，是不是一點(diǎn)希望都沒(méi)了？”

坐在診室里的李阿姨（60多歲），手里緊緊攥著她的骨髓增生異常綜合征（MDS）診斷書(shū)，眼圈發(fā)紅。她的病情已經(jīng)被醫(yī)生評(píng)估為**“高危”**，隨時(shí)可能惡化為急性髓系白血病（AML）。對(duì)于高危MDS和慢性粒單核細(xì)胞白血?。–MML）患者來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的藥物治療往往效果有限 。

目前，唯一可能治愈的手段是異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）。但移植對(duì)患者的身體狀態(tài)要求極高。很多患者因?yàn)槟挲g大、基礎(chǔ)病多（共病負(fù)擔(dān)重）、身體過(guò)于衰弱（Frailty），根本不符合移植條件 。

而近幾年來(lái)，醫(yī)學(xué)界出現(xiàn)了一個(gè)令人振奮的組合：

地西他濱-雪達(dá)扎定（DEC-C）：這是一種全口服的降甲基化藥物（HMA），它最大的優(yōu)勢(shì)是方便，能讓患者實(shí)現(xiàn)完全門(mén)診、全口服的治療，免去了頻繁靜脈注射的麻煩 。

維奈克拉（Venetoclax）：這個(gè)選擇性的BCL-2抑制劑，是近年來(lái)在急性髓系白血?。ˋML）治療中大放異彩的“抗癌新星” 。

“如果能把這兩種藥結(jié)合起來(lái)，是不是能既高效又方便地，把患者的病情控制住，爭(zhēng)取到移植的機(jī)會(huì)呢？” 這種“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的設(shè)想，在高危MDS/CMML患者群體中激起了巨大的希望。

二、震撼數(shù)據(jù)：90%的緩解率，移植機(jī)會(huì)翻了3倍！

最近，一項(xiàng)由Bataller等人進(jìn)行的回顧性分析，試圖回答這個(gè)問(wèn)題 。研究團(tuán)隊(duì)將接受 DEC-C 單藥治療的患者，與接受 DEC-C 聯(lián)合 維奈克拉（Venetoclax）組合治療的患者進(jìn)行了對(duì)比 。

結(jié)果無(wú)疑是爆炸性的，讓人熱血沸騰：

緩解率（ORR）飆升：聯(lián)合治療組的完全緩解率（包括完全緩解+骨髓完全緩解）高達(dá) 90%，而單藥組為 64% 。

見(jiàn)效更快：聯(lián)合組達(dá)到最佳療效的中位時(shí)間是 1.1個(gè)月，遠(yuǎn)低于單藥組的 2.7個(gè)月 。

移植機(jī)會(huì)大增：最關(guān)鍵的是，聯(lián)合治療組有 47% 的患者能夠順利接受異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT），而單藥組只有 16%

這組數(shù)據(jù)似乎在告訴我們：這個(gè)口服組合不僅能快速有效地控制病情，還能充當(dāng)一個(gè)“強(qiáng)力跳板”，把近一半的患者送上“治愈的快車(chē)道”——移植手術(shù)！

三、為什么“深度緩解”沒(méi)有帶來(lái)“長(zhǎng)期生存”？

就在大家準(zhǔn)備歡呼的時(shí)候，醫(yī)學(xué)專家們發(fā)出了冷靜的提醒：先別急著下結(jié)論！

專家們發(fā)現(xiàn)，盡管聯(lián)合治療在緩解率和移植率上表現(xiàn)出色，但當(dāng)他們觀察最重要的指標(biāo)——**總生存期（OS）**時(shí)，結(jié)果卻不盡如人意 。

聯(lián)合治療組的中位OS是 24個(gè)月。

單藥治療組的中位OS是 19個(gè)月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)上，這兩個(gè)數(shù)字并沒(méi)有顯著差異（

）。

一個(gè)巨大的疑問(wèn)浮現(xiàn)了：既然能讓更多人達(dá)到“深緩解”，為什么最終患者活下來(lái)的時(shí)間卻沒(méi)有顯著延長(zhǎng)？

答案可能藏在原研究使用的方法學(xué)局限里——傾向評(píng)分匹配（PSM）。

1. “隱藏的敵人”：未測(cè)量的混雜因素

PSM是一種在回顧性研究中校正偏倚的方法，它試圖在兩組不同的患者中找到“相似”的進(jìn)行比較 。但是，專家們指出，這種方法有一個(gè)致命的缺陷：它無(wú)法捕捉到所有“未測(cè)量的混雜因素”。

想象一下，醫(yī)生在決定治療方案時(shí)，是經(jīng)過(guò)深度思考的，而這種思考往往包含了一些無(wú)法量化的因素:

選擇偏倚：身體更虛弱、共病更多、或被醫(yī)生認(rèn)為不適合移植的患者（比如那位李阿姨），可能被“謹(jǐn)慎地”安排了毒性較小的單藥 HMA 治療 。

積極選擇：那些病情更具侵襲性，但身體尚可耐受的患者，則更有可能被安排聯(lián)合治療，以求達(dá)到更好的療效，準(zhǔn)備移植 。

因此，單藥組的患者可能從一開(kāi)始就比聯(lián)合組的患者更“脆弱”。聯(lián)合治療看起來(lái)的生存優(yōu)勢(shì)，可能是因?yàn)檫x擇了**“底子”更好的患者**，而不是藥物組合本身帶來(lái)了長(zhǎng)期的生存獲益 。

2. 數(shù)據(jù)成熟度與“不朽時(shí)間偏倚”

此外，原研究中，聯(lián)合治療組的隨訪時(shí)間只有 16個(gè)月，而單藥組的隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá) 29個(gè)月。這意味著聯(lián)合治療的生存數(shù)據(jù)是“不成熟”的 。

更棘手的是，還可能存在**“不朽時(shí)間偏倚”** 。這指的是患者必須生存足夠長(zhǎng)的時(shí)間，才能被分配或開(kāi)始某種治療。如果聯(lián)合治療的啟動(dòng)被延后了，可能會(huì)人為地夸大其事件生存期（EFS）的效果 。

四、VERONA試驗(yàn)的最終“判決”與反思

拋開(kāi)這項(xiàng)回顧性研究的局限性，一個(gè)更權(quán)威的臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步印證了專家的擔(dān)憂。

近期公布的VERONA 3期臨床試驗(yàn)，是一項(xiàng)針對(duì)高危MDS的、設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)。它的結(jié)果顯示：HMA 聯(lián)合維奈克拉（Venetoclax）相比 HMA 單藥治療，未能顯示出總生存期（OS）的益處。

這一結(jié)果，讓醫(yī)學(xué)界開(kāi)始深度反思：

骨髓緩解（CR）并非金標(biāo)準(zhǔn)：過(guò)去，我們過(guò)于強(qiáng)調(diào)追求“骨髓完全緩解”（marrow CR），把它看作是長(zhǎng)期療效的“替代指標(biāo)” 。然而，VERONA 和本次評(píng)論都指向一個(gè)殘酷的現(xiàn)實(shí)：僅僅實(shí)現(xiàn)骨髓緩解，可能并不意味著真正恢復(fù)了造血功能，更不一定能轉(zhuǎn)化為更長(zhǎng)的生存期 。

CMML的特殊性：此外，原研究中包含了約25%的CMML患者 。CMML在生物學(xué)上與MDS存在差異，例如它可能更依賴于MCL-1而非BCL-2，這意味著維奈克拉（BCL-2抑制劑）可能對(duì)其效果較差 。將這兩種疾病混在一起分析，可能會(huì)稀釋或扭曲針對(duì)MDS的真實(shí)結(jié)果 。

五、臨床指導(dǎo)：新組合的真正價(jià)值是“治愈跳板”

那么，這個(gè)緩解率高達(dá)90%的口服新組合，到底值不值得用？

答案是：它是一種“強(qiáng)力跳板”，而非“終點(diǎn)”。

專家們認(rèn)為，聯(lián)合治療的真正臨床價(jià)值，在于它能夠：

加深緩解：實(shí)現(xiàn)更徹底的緩解，清理更多的癌細(xì)胞 。

增加移植資格：通過(guò)快速、深度地控制病情，改善患者的身體狀態(tài)，讓原本“不適合移植”的患者，獲得接受移植的寶貴機(jī)會(huì) 。

劃重點(diǎn)：當(dāng)把所有患者在接受移植的那一刻進(jìn)行“數(shù)據(jù)截?cái)唷保匆浦埠髢山M數(shù)據(jù)不再比較）時(shí)，兩組之間的生存差異同樣消失了 。這再次強(qiáng)調(diào)了醫(yī)學(xué)界的共識(shí)：移植，仍然是目前唯一可能治愈高危MDS/CMML的手段 。

六、告別不可靠指標(biāo)，尋找精準(zhǔn)方案

對(duì)于高危MDS和CMML患者來(lái)說(shuō)，未來(lái)治療的方向已經(jīng)明確:

尋找更可靠的療效指標(biāo)：臨床研究不能再僅僅滿足于“骨髓緩解”，而需要關(guān)注更嚴(yán)格、更能反映長(zhǎng)期臨床益處的指標(biāo) 。

關(guān)注個(gè)體化差異：治療方案需要根據(jù)患者的衰弱程度、共病情況等“未測(cè)量因素”進(jìn)行更精準(zhǔn)的評(píng)估 。

CMML患者需單獨(dú)對(duì)待：對(duì)于CMML這個(gè)獨(dú)特的疾病，治療方案和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估必須基于其自身的生物學(xué)特點(diǎn) 。

如果您或您的家人正面臨高危MDS/CMML的挑戰(zhàn)，請(qǐng)記?。嚎诜?lián)合治療是一個(gè)強(qiáng)有力的“武器”，它最大的意義是為您贏得了“時(shí)間”，爭(zhēng)取到了通往移植的“跳板”。請(qǐng)務(wù)必與您的血液科醫(yī)生深入溝通，評(píng)估您的移植資格和最佳的個(gè)體化治療方案。

參考資料：Aguirre LE, Stone RM, DeAngelo DJ, Stahl M. Correspondence on: Oral decitabine cedazuridine with and without venetoclax in higher-risk myelodysplastic syndromes or chronic myelomonocytic leukemia: a propensity score-matched study. Blood Cancer J. 2025 Nov 4;15(1):192. doi: 10.1038/s41408-025-01406-6. PMID: 41188211; PMCID: PMC12586654.

免責(zé)聲明：本文是根據(jù)醫(yī)學(xué)病例報(bào)告撰寫(xiě)的科普文章，旨在傳播醫(yī)學(xué)知識(shí)，不能代替專業(yè)醫(yī)療診斷和治療。如有不適，請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)。