撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人源單克隆抗體是一類多樣化的治療藥物，理論上能夠以極高的特異性靶向任何蛋白質(zhì)，使其成為治療多種疾病的極具前景的候選藥物。直到最近，抗體開發(fā)仍然主要依靠基于發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)方法，通常是通過篩選先前接觸過感興趣的抗原靶點(diǎn)的人類或動物樣本來進(jìn)行。即便現(xiàn)在在抗體發(fā)現(xiàn)方法的通量方面有了大幅改進(jìn)，這一過程仍然費(fèi)力、緩慢且成本效益低。治療市場以及單克隆抗體應(yīng)用范圍的持續(xù)擴(kuò)大，對能夠加速并拓展抗體發(fā)現(xiàn)能力的計(jì)算工具的需求也隨之增加。

近期，人工智能（AI）領(lǐng)域取得的重大突破，尤其是基于 Transformer 的大語言模型（LLM）和擴(kuò)散模型（diffussion model）在各類任務(wù)中展現(xiàn)出的無與倫比的性能，推動了抗體相關(guān)設(shè)計(jì)任務(wù)的計(jì)算方法的迅猛發(fā)展，包括親和力成熟、抗體重新設(shè)計(jì)以及單域抗體的生成。

然而，目前尚未有已發(fā)表的方法能夠證明我們具備了設(shè)計(jì)無模板、抗原特異性抗體的能力?，F(xiàn)有的方法僅限于抗體的重新設(shè)計(jì)，重點(diǎn)在于互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）的生成，這需要一個初始的抗體模板來提供抗體的可變基因和框架區(qū)。此外，這類抗體設(shè)計(jì)模型主要基于結(jié)構(gòu)信息，且訓(xùn)練過程中需要抗體-抗原復(fù)合物數(shù)據(jù)，這在數(shù)據(jù)不足的情況下存在顯著制約。

2025 年 11 月 4 日，范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Generation of antigen-specific paired-chain antibodies using large language models 的研究論文。

該研究開發(fā)了一個基于蛋白質(zhì)語言模型（PLM）的單克隆抗體生成器——MAGE（Monoclonal Antibody Generator），其可針對目標(biāo)抗原生成配對的人類抗體可變重鏈與輕鏈序列。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，MAGE 能夠生成靶向SARS-CoV-2、新出現(xiàn)的禽流感病毒H5N1以及呼吸道合胞病毒 A（RSV-A）具有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證結(jié)合特異性的新型多樣化抗體序列。

MAGE 是一種First in Class模型，無需初始模板，即可設(shè)計(jì)生成靶向多個靶點(diǎn)的人類抗體。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)提出了MAGE（Monoclonal Antibody Generator，單克隆抗體生成器），這是一種能夠基于輸入的抗原序列生成具有結(jié)合特異性的配對重鏈和輕鏈抗體可變區(qū)序列的蛋白質(zhì)語言模型（Protein Language Model，PLM）。

MAGE 的開發(fā)基于對Progen2的微調(diào)實(shí)現(xiàn)——Progen2 是一種通過普通蛋白質(zhì)序列預(yù)訓(xùn)練的自回歸解碼器大語言模型。該模型通過自注意力機(jī)制捕獲輸入序列中的復(fù)雜依賴關(guān)系，利用下一標(biāo)記預(yù)測策略從觀察到的氨基酸序列中學(xué)習(xí)規(guī)律。

該研究通過將預(yù)訓(xùn)練模型對氨基酸序列的表征知識作為基礎(chǔ)，進(jìn)一步學(xué)習(xí)與多樣化抗原靶標(biāo)結(jié)合特異性相關(guān)的人類抗體序列特征。實(shí)驗(yàn)表明，MAGE 能夠生成具備多樣化序列特征的抗體，包括不同的重/輕鏈可變區(qū)基因使用模式、體細(xì)胞超突變（SHM）程度以及在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中未曾出現(xiàn)的新型互補(bǔ)決定區(qū)（CDR）。

當(dāng)以 SARS-CoV-2 野生型受體結(jié)合域（RBD）為提示時，在通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的 20 個 MAGE 生成抗體中，有 9 個（45%）成功確認(rèn)了結(jié)合特異性，其中 1 個抗體對 SARS-CoV-2 的體外中和效力優(yōu)于 10 納克/毫升。此外，針對訓(xùn)練數(shù)據(jù)中代表性顯著不足的呼吸道合胞病毒 A（RSV-A）融合前 F 蛋白，MAGE 生成的 23 個抗體中有 7 個（30%）通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了結(jié)合活性。研究團(tuán)隊(duì)對兩個 MAGE 生成的抗體與 RSV F 蛋白形成的抗原-抗體復(fù)合物進(jìn)行了冷凍電鏡（cryo-EM）結(jié)構(gòu)解析，結(jié)果表明，MAGE 生成的抗體具有多樣化的結(jié)合模式，并能在關(guān)鍵結(jié)合界面引入影響功能的關(guān)鍵氨基酸殘基。

最后，針對未在訓(xùn)練數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的 H5/TX/24 流感病毒血凝素（HA）抗原，18 個 MAGE 設(shè)計(jì)抗體中有 5 個（28%）通過驗(yàn)證，展現(xiàn)了該模型的零樣本學(xué)習(xí)新抗原的能力。

因此，MAGE 是首創(chuàng)（First in Class）的無需提供抗體序列模板即可設(shè)計(jì)出具有明確靶標(biāo)結(jié)合功能的新型人類抗體的里程碑式 AI 模型。

該研究的亮點(diǎn)：

• 蛋白質(zhì)語言模型 Progen2 經(jīng)過微調(diào)用于抗原特異性抗體的生成；

• 利用公共數(shù)據(jù)庫和 LIBRA-seq 構(gòu)建了抗體-抗原序列數(shù)據(jù)庫；

• MAGE 針對 RSV-A、SARS-CoV-2 和 H5N1 病毒設(shè)計(jì)生成的抗體通過了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證；

• MAGE 生成的抗體表現(xiàn)出多樣化的結(jié)合特異性、中和作用和表位。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01135-3