撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種相對(duì)常見(jiàn)的自身免疫疾病，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中存在年齡相關(guān) B 細(xì)胞（Age-associated B Cell，ABC）的過(guò)度增殖并產(chǎn)生自身抗體，但 ABC 的擴(kuò)增如何從機(jī)制上影響系統(tǒng)性紅斑狼瘡，目前尚未完全明了。

2025 年 11 月 5 日，南方醫(yī)科大學(xué)/廣東省人民醫(yī)院李洋、李鑫和曾琴團(tuán)隊(duì)在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：The m6A demethylase FTO links TLR7 to mitochondrial oxidation driving age-associated B cell formation in systemic lupus erythematosus 的研究論文，該論文被選為當(dāng)期封面論文。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為一種自身免疫疾病，其導(dǎo)致腎損傷的機(jī)制尚不明確，該研究發(fā)現(xiàn)，SLE 介導(dǎo)的腎損傷與年齡相關(guān) B 細(xì)胞（ABC）的擴(kuò)增有關(guān)，而這種擴(kuò)增是由 m6A 去甲基化酶FTO介導(dǎo)的。這一發(fā)現(xiàn)凸顯了 FTO 在 SLE 中 ABC 擴(kuò)增和腎損傷中的作用，并提供了潛在治療靶點(diǎn)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的年齡相關(guān) B 細(xì)胞：該封面圖片展示了狼瘡性腎炎患者的腎組織，其中 B 細(xì)胞呈綠色，m6A 去甲基化酶 FTO 呈紅色，ATP6V1G1 呈白色，細(xì)胞核呈藍(lán)色。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，m6A 去甲基化酶——FTO，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的年齡相關(guān) B 細(xì)胞（ABC）中高表達(dá)，且其表達(dá)水平與腎臟免疫損傷呈正相關(guān)。

在小鼠和人類(lèi) B 細(xì)胞中，F(xiàn)TO 的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了 ABC 的擴(kuò)增并加劇了狼瘡易感小鼠的系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而 FTO 的缺失則改善了由 ABC 驅(qū)動(dòng)的自身免疫反應(yīng)。

該研究還發(fā)現(xiàn)，激活 TLR7-MyD88 信號(hào)通路時(shí)，F(xiàn)TO 的表達(dá)會(huì)上調(diào)。反過(guò)來(lái)，F(xiàn)TO 通過(guò) m6A 依賴(lài)的方式靶向 ATP6V1G1，促進(jìn)了由 TLR7 驅(qū)動(dòng)的 ABC 分化。

從機(jī)制上講，F(xiàn)TO 缺乏通過(guò)降低 ATP6V1G1 介導(dǎo)的 V-ATP 酶活性而損害溶酶體自噬。受損線(xiàn)粒體的積累導(dǎo)致了人類(lèi)和小鼠 B 細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能障礙，其特征為氧化磷酸化減少以及活性氧水平升高。這種功能障礙抑制了細(xì)胞增殖，并通過(guò)削弱細(xì)胞對(duì) IL-12 的響應(yīng)阻礙 ABC 的分化。

總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，TLR7-FTO-ATP6V1G1信號(hào)通路在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中代謝性地塑造了濾泡外的年齡相關(guān) B 細(xì)胞（ABC），揭示了系統(tǒng)性紅斑狼瘡致病新機(jī)制，并提供了潛在治療靶點(diǎn)。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu6015