1、基孔肯雅病毒中和抗體作用機制為藥物研發(fā)提供新思路

2025年11月3日，中國科學(xué)院微生物研究所嚴景華研究員、高福院士團隊在Nature Communications發(fā)表了題為“Neutralizing antibodies against Chikungunya virus and structural elucidation of their mechanism of action”的最新研究成果。

這項研究發(fā)現(xiàn)并表征了一類能夠高效中和基孔肯雅病毒（CHIKV）的強效抗體，并通過高分辨率結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)（冷凍電鏡）揭示了其精確的分子作用機制。

這些中和抗體主要靶向病毒表面E2蛋白上的特定區(qū)域。結(jié)構(gòu)分析顯示，抗體通過與E2蛋白結(jié)合，從空間上阻斷了病毒與宿主細胞受體（如MXRAS）的相互作用，從而像“鎖”一樣防止病毒附著和入侵細胞。

更有趣的是，部分抗體被證實能夠通過結(jié)合相鄰病毒顆粒上的多個E2蛋白，將病毒“交聯(lián)”起來，使其失去感染能力。這種“空間位阻”和“交聯(lián)”的雙重機制，共同構(gòu)成了抗體高效中和病毒的強大能力。

總而言之，該研究不僅深化了對CHIKV感染與免疫機制的理解，也為設(shè)計廣譜抗體藥物和效仿抗體作用模式的精準(zhǔn)疫苗提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)藍圖和理論依據(jù)。

2、流感病毒“復(fù)制機器”的分子奧秘

2025年11月4日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院婁智勇教授、饒子和院士團隊聯(lián)合英國牛津大學(xué)Ervin Fodor教授團隊合作在Nature Communications發(fā)表了題為 “Coupling of polymerase-nucleoprotein-RNA in an influenza virus mini ribonucleoprotein complex” 的最新研究成果。

該研究聚焦于流感病毒核心的復(fù)制機器——核糖核蛋白復(fù)合物（vRNP），解析了其內(nèi)部關(guān)鍵組分聚合酶、核蛋白NP和病毒RNA如何精密耦合、協(xié)同工作的分子機制。

研究發(fā)現(xiàn)三者之間形成了廣泛相互作用網(wǎng)絡(luò)：病毒RNA并非線性展開，而是像“骨架”一樣，被多個NP單體緊密包裹，形成柔性的核蛋白纖絲。同時，病毒聚合酶（PA、PB1、PB2亞基）則像一臺“分子引擎”，特異性結(jié)合在vRNP的特定區(qū)域，它不僅識別RNA的保守末端以啟動復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，更通過其自身結(jié)構(gòu)域與多個NP單體直接接觸，從而牢固地錨定在整個復(fù)合物上。

這種緊密的耦合具有關(guān)鍵的生物學(xué)功能：它穩(wěn)定了整個vRNP的結(jié)構(gòu)，確保了聚合酶在長鏈RNA模板上持續(xù)行進而不脫落。更重要的是，這種相互作用可能參與了聚合酶功能的調(diào)控，例如在病毒基因組的復(fù)制（產(chǎn)生全長互補鏈）和轉(zhuǎn)錄（產(chǎn)生 capped mRNA）兩種模式之間進行切換。這項研究為理解流感病毒的復(fù)制原理及開發(fā)靶向該復(fù)合物的新型抗病毒藥物提供了至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

3、體內(nèi)CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)ELOVL5促肺部炎癥消退的雙重機制

2025年11月4日，醫(yī)科院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤院士通訊在Immunity & Inflammation發(fā)表題為“In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation”的最新研究成果。

這篇文章利用一種先進的體內(nèi)CRISPR篩選技術(shù)，成功發(fā)現(xiàn)并驗證了脂肪酸延長酶ELOVL5是肺部炎癥得以消退的關(guān)鍵促進因子。

研究團隊開發(fā)了一種高效的篩選平臺：他們將用于高效體內(nèi)遞送的AAV9病毒與睡美人（SB）轉(zhuǎn)座子-CRISPR系統(tǒng)結(jié)合，構(gòu)建了一個靶向多種候選基因的sgRNA文庫。將該文庫導(dǎo)入小鼠體內(nèi)后，他們誘導(dǎo)急性肺損傷模型，并通過分析炎癥消退期肺組織中sgRNA的富集情況，來尋找那些對炎癥消退至關(guān)重要的基因。

篩選結(jié)果表明，ELOVL5的缺失會顯著阻礙炎癥的消退。進一步的機制研究揭示，ELOVL5負責(zé)催化合成長鏈多不飽和脂肪酸，這些脂肪酸是促消退介質(zhì)（如Resolvin D5）的前體分子。因此，當(dāng)ELOVL5功能受損時，體內(nèi)無法有效產(chǎn)生足夠的促消退脂質(zhì)介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥持續(xù)無法緩解。

總之，這項研究不僅首次在體內(nèi)水平上系統(tǒng)性地篩選了炎癥消退的關(guān)鍵調(diào)控因子，還發(fā)現(xiàn)了ELOVL5是一個此前未被重視的、通過脂代謝調(diào)控炎癥 resolution 過程的關(guān)鍵分子，為治療急性肺損傷等持續(xù)性炎癥疾病提供了新的潛在治療靶點。

4、CryoSeek方法發(fā)現(xiàn)并證明“糖原纖維”的存在

2025 年 10 月，顏寧院士團隊在預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)布了題為CryoSeek identification of glycofibrils with diverse compositions and structural assemblies的最新研究成果。

這項研究報道了一種名為“CryoSeek”的新方法，并利用它發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)多樣的生物纖維——糖原纖維。傳統(tǒng)認為細胞內(nèi)的許多纖維結(jié)構(gòu)（如細胞骨架）主要由蛋白質(zhì)構(gòu)成。而本研究的關(guān)鍵突破在于，它系統(tǒng)性地鑒定出這些纖維實際上是由蛋白質(zhì)和聚糖共同組裝而成的復(fù)合物，即“糖蛋白纖維”。

研究進一步揭示，這類糖原纖維具有驚人的多樣性：它們由不同的核心蛋白與化學(xué)結(jié)構(gòu)各異的聚糖組合而成，并能進一步組裝成形態(tài)和力學(xué)性能各異的高階結(jié)構(gòu)。

這一發(fā)現(xiàn)極大地拓展了我們對細胞超微結(jié)構(gòu)的認知，表明糖生物學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)緊密交織。這些糖原纖維很可能在細胞力學(xué)支撐、信號傳導(dǎo)和細胞間通訊中扮演著此前未知的重要角色。

5、cryo-EM技術(shù)測定糖原纖維的絕對手性

2025 年 10 月，顏寧院士團隊和胡名旭團隊合作在預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)布了題為“Absolute hand determination of glycofibrils from natural sources in cryo-EM”的最新研究成果。

這篇文章開發(fā)并驗證了一種基于冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）的技術(shù)，能夠直接測定從天然生物樣本中提取的糖原纖維的絕對手性。

傳統(tǒng)上，cryo-EM單顆粒分析技術(shù)無法直接區(qū)分鏡像對稱的結(jié)構(gòu)。本研究通過分析糖原纖維在冰層中特定的傾斜角度，利用其對成像產(chǎn)生的微小但可測量的反差傳遞函數(shù)（CTF）不對稱性，成功推斷出這些纖維結(jié)構(gòu)的絕對手性。

這是該方法首次成功應(yīng)用于結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜且不均一的天然糖原纖維。這一技術(shù)突破至關(guān)重要，因為生物大分子的手性直接決定了其生物學(xué)功能和相互作用。確定絕對手性能將糖原纖維的高分辨率結(jié)構(gòu)模型準(zhǔn)確地置于其真實的細胞環(huán)境中，為理解其精確的生物學(xué)機制奠定了堅實的基礎(chǔ)。

6、五味子活性成分抗代謝性脂肪性肝炎新機制

2025年11月5日，中國藥科大學(xué)王廣基院士、梁艷研究員團隊在Phytomedicine發(fā)表了題為“Schisandra chinensis lignans and polysaccharides alleviate MASH via ASAH1-mediated regulation of hepatic ceramide homeostasis”的最新研究成果。

這篇文章深入探討了中藥五味子（Schisandra chinensis）中的兩種主要活性成分——木脂素和多糖，如何通過調(diào)控肝臟中的神經(jīng)酰胺代謝來緩解代謝相關(guān)脂肪性肝炎。

研究發(fā)現(xiàn)五味子的木脂素和多糖能夠顯著抑制肝臟中一種名為酸性神經(jīng)酰胺酶（ASAH1）的關(guān)鍵酶的活性與表達。ASAH1負責(zé)將復(fù)雜的神經(jīng)酰胺分解為鞘氨醇和游離脂肪酸，而神經(jīng)酰胺是一類具有脂毒性的鞘脂，其異常堆積會直接導(dǎo)致肝細胞損傷、胰島素抵抗、炎癥和纖維化，這些都是MASH的關(guān)鍵病理特征。

在MASH模型中，ASAH1的活性異常升高，導(dǎo)致神經(jīng)酰胺的分解代謝失衡，加劇了其脂毒性。五味子木脂素和多糖通過靶向抑制ASAH1，有效地恢復(fù)了肝臟中神經(jīng)酰胺的穩(wěn)態(tài)，減少了有害神經(jīng)酰胺的積累，從而減輕了肝臟的脂肪變性、抑制了炎癥反應(yīng)、減緩了肝纖維化的進程。

綜上所述，該研究不僅揭示了五味子保肝作用的現(xiàn)代藥理學(xué)機制——即通過ASAH1介導(dǎo)的神經(jīng)酰胺穩(wěn)態(tài)調(diào)控來治療MASH，也為開發(fā)以ASAH1為靶點的新型MASH治療藥物提供了重要的科學(xué)依據(jù)和思路。

7、全程新輔助治療重塑直腸癌腫瘤免疫微環(huán)境

2025 年 11 月 6 日，重慶醫(yī)科大學(xué)張澤民院士團隊在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為“Remodeling of T and endothelial cells during total neoadjuvant therapy in rectal cancer”的最新研究成果。

這項研究首次系統(tǒng)描繪了局部晚期直腸癌患者在“全程新輔助治療（TNT）”過程中其腫瘤微環(huán)境的動態(tài)演化圖譜。研究團隊利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序等技術(shù)，精細追蹤了患者從治療前到化療、放療后再至手術(shù)前的關(guān)鍵時間節(jié)點，重點關(guān)注了T細胞和內(nèi)皮細胞的動態(tài)變化。

研究發(fā)現(xiàn)TNT治療能顯著重塑腫瘤免疫景觀，他們發(fā)現(xiàn)了一種名為“LAMB1+ 腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細胞”的亞群在治療后顯著擴增，這群細胞具有強大的抗腫瘤細胞毒性，并與良好的治療反應(yīng)和臨床預(yù)后密切相關(guān)，可能成為預(yù)測療效和評估預(yù)后的關(guān)鍵生物標(biāo)志物。

另一方面，研究還發(fā)現(xiàn)了腫瘤血管內(nèi)皮細胞在放療后發(fā)生了一種特殊的“免疫抑制性重塑”。這些細胞會高表達如VEGFA等免疫抑制分子，可能構(gòu)筑了一個阻礙T細胞功能、導(dǎo)致免疫逃逸的微環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)為理解放療的“雙刃劍”效應(yīng)提供了新視角，即其在殺傷腫瘤細胞的同時，也可能誘導(dǎo)了不利于免疫攻擊的抵抗機制。

該研究不僅深化了對TNT療法作用機制的理解，也為聯(lián)合抗血管生成藥物或免疫療法以提升直腸癌治療效果提供了強有力的理論依據(jù)和新的靶點。

參考文獻：

1.https://www.nature.com/articles/s41467-025-64687-2

2.https://www.nature.com/articles/s41467-025-64741-z

3.https://doi.org/10.1007/s44466-025-00013-1

4.https://doi.org/10.1101/2025.09.30.679562

5.https://doi.org/10.1101/2025.09.30.679555

6.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711325011572

7.https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00449-0

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