撰文 |Sure

長期以來，流行病學研究已經(jīng)反復證實妊娠（parity）和哺乳（lactation）能顯著降低女性患乳腺癌的長期風險【1,2】。這種保護效應背后涉及復雜的生物學機制，妊娠使乳腺上皮細胞經(jīng)歷一次全面的重塑，包括分化、乳汁分泌、及斷奶后的腺體退化。這種重塑被認為改變了細胞的分化路徑，降低了上皮細胞發(fā)生惡變的敏感性【3-5】。同時，免疫系統(tǒng)也在這一過程中發(fā)生變化，乳腺組織的免疫細胞組成與活性隨妊娠和哺乳經(jīng)歷顯著波動。妊娠相關的乳腺癌保護主要集中在激素受體陽性（HR+）乳腺癌；而哺乳尤其與三陰性乳腺癌（TNBC, triple-negative breast cancer）風險降低關系更強【6】。由于TNBC缺乏ER、PR、HER2三種受體，是最具侵襲性、免疫依賴性最強的乳腺癌亞型，理解這種差異的免疫機制具有臨床意義。

近日，來自澳大利亞Peter MacCallum癌癥研究中心的Sherene Loi與Laura K. Mackay課題組合作在Nature上發(fā)表了論文Parity and lactation induce T cell mediated breast cancer protection。本研究發(fā)現(xiàn)妊娠與哺乳通過在乳腺中建立長期存在的CD8? 組織駐留記憶T細胞（TRM），增強局部免疫監(jiān)視，從而降低三陰性乳腺癌的發(fā)生風險并改善預后。

前期研究提示，妊娠和乳腺退化過程伴隨大量免疫細胞重塑，如CD8? T細胞、NKT細胞的活化和組織駐留（TRM-like）特征。CD8?組織駐留記憶T細胞（TRM）在TNBC中已被證實與良好預后和免疫治療反應相關。然而，妊娠與哺乳是否能長期在乳腺中建立TRM型免疫監(jiān)視網(wǎng)絡，從而抑制腫瘤形成，一直不清楚。如果妊娠真的在乳腺內(nèi)建立長期免疫防御，那么這種防御應表現(xiàn)為乳腺組織內(nèi)CD8? T細胞比例上升，特別是TRM樣（CD69?CD103?）細胞的持續(xù)存在。因此，作者首先利用多組人類正常乳腺組織的單細胞與流式數(shù)據(jù)，比較經(jīng)產(chǎn)婦（parous）與未產(chǎn)婦（nulliparous）乳腺免疫組成差異，重點關注CD8? T細胞及TRM樣細胞。單細胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，經(jīng)產(chǎn)婦乳腺內(nèi)CD8?、CD3?、TRM樣T細胞比例顯著高于未產(chǎn)婦，流式進一步驗證了這一結果。免疫組化顯示這些細胞定位于乳腺導管周圍或上皮內(nèi)。不同年齡樣本提示我們CD69? CD103? TRM樣細胞在妊娠后可穩(wěn)定維持超過 30 年，而CD103? 細胞則隨時間衰減。這些結果表明，妊娠和哺乳可在乳腺建立長期存在的CD8? TRM樣細胞群，提示妊娠在乳腺中留下免疫記憶印跡。

接下來，作者進一步研究是否需要完整哺乳和退化才能建立 TRM免疫記憶，以及這些TRM是否能功能性抑制腫瘤生長。作者使用小鼠模型模擬人類妊娠、哺乳和退化過程，比較完整哺乳+退化、強制早斷奶（短暫哺乳）以及未孕對照組乳腺脂肪墊（MFP）中免疫細胞變化及對TNBC腫瘤生長的影響。研究發(fā)現(xiàn)，完整哺乳+退化組小鼠乳腺中 CD8?CD44hiT細胞及TRM樣細胞（CD69?CD103?）顯著增加；早斷奶組未見明顯CD8? TRM 增加，只見巨噬細胞上升。蛋白組學發(fā)現(xiàn)TRM樣細胞簇表達CD69、CD103、CD49a、Granzyme A、CXCR3等。在TNBC模型中，完整哺乳+退化組腫瘤生長顯著減緩，腫瘤中CD8? T細胞、TRM 樣細胞、OVA特異性細胞明顯增加；與之對應的是早斷奶組中未見明顯變化。這些結果表明，完整哺乳與退化過程促進CD8? TRM形成并積聚于乳腺上皮附近，從而增強抗腫瘤免疫與抑制TNBC生長。

雖然在小鼠中觀察到腫瘤抑制作用，但需要明確的是這一效應是否由CD8? T細胞驅(qū)動，并且在人類TNBC中是否可觀察到相同的臨床保護效應。作者發(fā)現(xiàn)在缺乏淋巴細胞的小鼠中，妊娠不再保護腫瘤生長。當轉(zhuǎn)入特異性CD8? T細胞（OT-I）后，缺乏淋巴細胞的小鼠在經(jīng)歷完整哺乳+退化后恢復對腫瘤的抑制作用。此外，去除CD8α或CD8β可消除保護效應；而CD4?去除反而增強抗腫瘤免疫。阻斷循環(huán)T細胞遷出會削弱保護效應，說明既有局部TRM發(fā)揮作用，也需外周補充效應細胞。這些結果表明，哺乳與退化誘導的腫瘤保護依賴CD8αβ? T細胞的局部駐留與循環(huán)協(xié)同。作者最后在人群樣本中進行驗證，在MyBrCa隊列中，經(jīng)產(chǎn)婦和哺乳婦女TNBC腫瘤免疫浸潤顯著更高。TRM樣細胞表達模式在哺乳組顯著富集，并與TNBC中CD8? T細胞浸潤度升高相關。這一結果在多個公開乳腺癌隊列中均得到驗證，因此作者得出結論：在人類中，哺乳與妊娠同樣與乳腺中TRM樣細胞免疫增強及TNBC預后改善相關，說明免疫重塑具有臨床意義。

總的來說，本研究發(fā)現(xiàn)妊娠與哺乳后的乳腺重塑可在組織中長期保留CD8? 組織駐留記憶T細胞。這些細胞增強了乳腺的免疫監(jiān)視，抑制 TNBC 腫瘤生長。完整的哺乳-退化周期在小鼠中促進TRM的形成，并通過CD8αβ? T細胞介導腫瘤保護；在人類中，TRM免疫增強與更高免疫浸潤及更好TNBC預后密切相關。該研究為哺乳相關免疫重塑—腫瘤保護提供了細胞與分子層面的機制解釋。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09713-5

制版人： 十一

參考文獻

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2. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast, C. Breast cancer and 373 breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological 374 studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 375 women without the disease.Lancet360, 187-195 (2002).

3. Feigman, M.J., et al. Pregnancy reprograms the epigenome of mammary epithelial 377 cells and blocks the development of premalignant lesions.Nat Commun11, 2649 378 (2020).

4. D'Cruz, C.M., et al. Persistent parity-induced changes in growth factors, TGF-beta3, 380 and differentiation in the rodent mammary gland.Mol Endocrinol16, 2034-2051 381 (2002).

5. Russo, J., Moral, R., Balogh, G.A., Mailo, D. & Russo, I.H. The protective role of pregnancy in breast cancer.Breast Cancer Res7, 131-142 (2005).

6. Islami, F., et al. Breastfeeding and breast cancer risk by receptor status--a systematic review and meta-analysis.Ann Oncol26, 2398-2407 (2015).

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