在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，巨噬細胞作為先天免疫系統(tǒng)的重要執(zhí)行者，已成為極具潛力的治療靶點【1】。盡管靶向CD47等“別吃我”信號的策略在部分腫瘤中取得突破，但對胰腺癌這類典型的免疫“冷腫瘤”仍療效有限。其高度抑制的免疫微環(huán)境及復(fù)雜的腫瘤內(nèi)在抵抗機制，嚴重制約了現(xiàn)有療法的效果。目前亟需系統(tǒng)性發(fā)掘腫瘤細胞內(nèi)調(diào)控巨噬細胞吞噬作用的相關(guān)分子，并著力探索新的作用機制與關(guān)鍵靶點，為攻克胰腺癌等難治性腫瘤開辟新路徑。

2025年11月17日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘登課題組與北京大學(xué)定量生物學(xué)中心曾澤賢團隊以及清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳默團隊合作，在TheJournal of Clinical Investigation上發(fā)表題為Targeting plasticity in the pyrimidine synthesis pathway potentiates macrophage-mediated phagocytosis in pancreatic cancer models的研究論文。該研究通過全基因組水平CRISPR/Cas9文庫篩選，揭示腫瘤細胞自身的嘧啶合成通路在調(diào)控巨噬細胞吞噬中的關(guān)鍵作用，并闡明了其背后的代謝-免疫調(diào)控機制，為難治腫瘤胰腺癌的免疫治療提供了新思路。

首先，該研究構(gòu)建了一個適用于體外全基因組篩選的腫瘤細胞-巨噬細胞吞噬系統(tǒng)，并在小鼠胰腺癌細胞中進行了全基因組CRISPR/Cas9文庫篩選，發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中嘧啶從頭合成通路失活可顯著增強巨噬細胞介導(dǎo)的吞噬作用。 在機制層面，研究團隊發(fā)現(xiàn)巨噬細胞通過分泌細胞因子TNF-α和IL-1，上調(diào)腫瘤細胞中UPP1（尿嘧啶核苷磷酸化酶）介導(dǎo)的尿苷降解，從而抑制其嘧啶補救合成途徑活性，迫使腫瘤細胞更加依賴嘧啶從頭合成途徑；在此條件下，腫瘤細胞中嘧啶從頭合成途徑中的關(guān)鍵酶（如CAD）的缺失會導(dǎo)致細胞內(nèi)UMP水平急劇下降，進一步引起細胞膜表面磷脂酰絲氨酸暴露（一種關(guān)鍵的‘吃我’信號）增加，進而促進巨噬細胞對腫瘤細胞的識別與吞噬。

研究團隊也運用多種腫瘤模型系統(tǒng)性的證實了嘧啶從頭合成途徑失活能夠顯著抑制腫瘤的生長，且增強腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞的吞噬能力。進一步通過巨噬細胞刪除實驗及細胞因子受體敲除實驗證實，該腫瘤生長抑制效應(yīng)依賴于腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAMs）及其分泌的細胞因子IL-1與TNF-α共同作用。值得注意的是，使用藥物抑制嘧啶從頭合成途徑中的關(guān)鍵酶DHODH，同樣能有效抑制腫瘤生長并增強吞噬作用，提示該通路具備良好的藥物靶向潛力。

該研究系統(tǒng)闡釋了腫瘤細胞嘧啶代謝通路在調(diào)控巨噬細胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中的重要地位，不僅深化了對腫瘤免疫代謝交互作用的理解，也為胰腺癌的免疫治療開辟了新的靶向策略。

清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院分子腫瘤學(xué)全國重點實驗室潘登、北京大學(xué)定量生物學(xué)中心曾澤賢及清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳默為本文共同通訊作者。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院已出站博士后趙潔為本文第一作者，清華大學(xué)博士研究生李星昊、李馨雨、北京大學(xué)博士研究生任鵬飛亦對本研究做出了重要貢獻。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/193370

制版人：十一

參考文獻

1. Feng M, Jiang W, Kim BYS, Zhang CC, Fu YX, Weissman IL. Phagocytosis checkpoints as new targets for cancer immunotherapy.Nat Rev Cancer.2019 Oct;19(10):568-586. doi: 10.1038/s41568-019-0183-z. Epub 2019 Aug 28. PMID: 31462760; PMCID: PMC7002027.

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