編者按：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性疾病，會(huì)引起全身炎癥，通常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛。未經(jīng)治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)及其周?chē)M織造成嚴(yán)重?fù)p害。它會(huì)導(dǎo)致心臟、肺或神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)問(wèn)題。作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德在25年發(fā)展歷程中，見(jiàn)證了包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的各類自身免疫性疾病和炎癥性疾病創(chuàng)新療法從實(shí)驗(yàn)室到臨床應(yīng)用的突破歷程，更通過(guò)提供一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，助力全球合作伙伴加速創(chuàng)新療法的研發(fā)進(jìn)程，造福病患。

關(guān)節(jié)炎是由如炎癥、感染、創(chuàng)傷、退化等各種因素引起的關(guān)節(jié)腔及其組成部分的炎性病變。由于病因眾多，醫(yī)學(xué)上有超過(guò)100種關(guān)節(jié)炎，以骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最為常見(jiàn)。

與過(guò)度勞損導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)炎相比，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）作為一種自身免疫性疾病，患者的發(fā)病年齡更小，受疾病影響的時(shí)間更長(zhǎng)。此外由于它“病程長(zhǎng)、根治難、痛苦高”的特點(diǎn)，患者需長(zhǎng)期甚至終身管理，這種疾病也被稱為“不死的癌癥”。

改善病情的抗風(fēng)濕藥誕生

進(jìn)入20世紀(jì)后，金鹽療法成為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的主流治療手段。最初通過(guò)肌肉注射，1985年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了口服金鹽Ridaura（auranofin，金諾芬）用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這是迄今仍在使用的少數(shù)金鹽藥物之一。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的真正突破要等到20世紀(jì)中期。有臨床觀察發(fā)現(xiàn)，某些患者在罹患黃疸或妊娠期間時(shí)，關(guān)節(jié)炎癥狀會(huì)暫時(shí)緩解，推測(cè)可能與某種共同物質(zhì)有關(guān)。進(jìn)一步研究將目標(biāo)指向腎上腺皮質(zhì)分泌的激素。由于原料稀缺，相關(guān)臨床試驗(yàn)推遲了數(shù)年，直至1948年，首次有患者使用一種腎上腺皮質(zhì)激素（即可的松）后癥狀顯著改善。該成果迅速引起醫(yī)學(xué)界重視，相關(guān)研究者于1950年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。至今，糖皮質(zhì)激素類藥物仍是控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的重要手段。

激素的出現(xiàn)大幅改善了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，可直到20世紀(jì)70年代末，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療仍停留在患者關(guān)節(jié)受損后再去干預(yù)的狀態(tài)。當(dāng)時(shí)的治療方案是患者平時(shí)用吲哚美辛、普拉洛芬、吡羅昔康等非甾體抗炎藥（NSAID）藥物，短暫止痛消炎。若效果不佳，或疾病處于暴發(fā)期，再用激素短期抑制病情。這種策略還不能從根本上阻止關(guān)節(jié)組織的持續(xù)損害。

打破僵局是甲氨蝶呤。其前身早在20世紀(jì)50年代初就被報(bào)道可用于類風(fēng)濕及銀屑病關(guān)節(jié)炎，但未受重視。直至80年代中期，多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，改良自氨蝶呤的甲氨蝶呤對(duì)那些對(duì)金鹽等傳統(tǒng)療法無(wú)效的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者有顯著療效。

甲氨蝶呤的劃時(shí)代意義在于它能減緩疾病進(jìn)展，保護(hù)關(guān)節(jié)和其他組織免受長(zhǎng)期損傷，約30%的患者單藥就能達(dá)到緩解狀態(tài)。它至今仍是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的基石藥物。1988年，甲氨蝶呤被FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這代表了一大類藥物的誕生：DMARD，即改善病情抗風(fēng)濕病藥。這類藥物包括50年代就被醫(yī)生用于治療關(guān)節(jié)炎癥的十余款藥物，例如羥氯喹、環(huán)磷酰胺、他克莫司等。它們的作用機(jī)制各不相同，但都能抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)，改善疾病。

圖片來(lái)源：123RF

針對(duì)炎癥因子的生物制品面世

甲氨蝶呤等DMARD的問(wèn)世為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療帶來(lái)了重大進(jìn)展，然而多數(shù)患者僅憑這類藥物還難以獲得病情緩解。此外，不少DMARD最初作為化療藥物開(kāi)發(fā)，其副作用仍不容忽視，限制了部分患者的長(zhǎng)期使用。

由于傳統(tǒng)DMARD對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)極為粗放，這促使科研人員思考：能否通過(guò)更精準(zhǔn)的調(diào)控免疫系統(tǒng)，開(kāi)發(fā)出療效更好、安全性更高的新一代DMARD呢？

此時(shí)恰逢免疫學(xué)研究的快速發(fā)展期。20世紀(jì)70年代，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的血清因子，能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞壞死，被命名為“腫瘤壞死因子（TNF）”。這最初被視為治療膿毒癥的重大機(jī)遇?；诖?，科研團(tuán)隊(duì)利用新興的單克隆抗體技術(shù)，開(kāi)發(fā)出能高效中和TNF的抗體。然而，臨床試驗(yàn)結(jié)果令人失望：該抗體對(duì)膿毒癥治療無(wú)效。這一“失敗”使相關(guān)研究陷入困境。

轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的深入理解。研究人員發(fā)現(xiàn)患者關(guān)節(jié)中存在大量TNF等炎癥因子。基于此，他們嘗試將原本為膿毒癥開(kāi)發(fā)的TNF抗體用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的小規(guī)模試驗(yàn)，結(jié)果令人振奮：患者癥狀明顯緩解，炎癥指標(biāo)大幅下降。這款TNF抑制劑由此成為首個(gè)在人類疾病中成功應(yīng)用的該類別藥物。經(jīng)過(guò)后續(xù)六年臨床驗(yàn)證，FDA于1998年批準(zhǔn)其上市，它就是Remicade（infliximab，英夫利昔單抗），最初適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病。

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這一突破開(kāi)啟了通過(guò)精準(zhǔn)靶向免疫系統(tǒng)的生物制品治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新時(shí)代。TNF也成了熱門(mén)新藥靶點(diǎn)之一，多個(gè)靶向TNF的生物制劑相繼獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病治療，包括Enbrel（etanercept，依那西普）、Humira（adalimumab，阿達(dá)木單抗）、Cimzia（certolizumab pegol，培塞利珠單抗）、Simponi（golimumab，戈利木單抗）、Nanozora（ozoralizumab）等。

這些生物制品同樣具有改善風(fēng)濕病病情的作用，因此也被歸類于DMARD，但不同于傳統(tǒng)DMARD，它們往往起效更快。更重要的是，對(duì)很多傳統(tǒng)DMARD治療效果不佳的患者，加入生物制品治療能改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展。以阿達(dá)木單抗的臨床試驗(yàn)為例，對(duì)于確診超過(guò)11年的重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，僅用甲氨蝶呤，僅30%獲得癥狀改善，加入阿達(dá)木單抗，該比例提高到了63%。對(duì)于確診不到3年的中到重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，使用甲氨蝶呤單藥治療1年后，37%的患者未出現(xiàn)進(jìn)一步關(guān)節(jié)損傷，加入阿達(dá)木單抗后該比例提升到64%。

在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的發(fā)炎關(guān)節(jié)中，除TNF外，IL-1、IL-6等其它細(xì)胞因子也過(guò)度表達(dá)，并在疾病進(jìn)展發(fā)揮關(guān)鍵作用。這意味著，針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療靶點(diǎn)有更多挖掘空間。

2001年，靶向IL-1受體的Kineret（anakinra，安納白介素）獲得FDA批準(zhǔn)。2010年，首個(gè)IL-6受體拮抗劑Actemra（tocilizumab，托珠單抗）獲得FDA批準(zhǔn)，2017年，親和力更強(qiáng)的新一代IL-6受體拮抗劑Kevzara（sarilumab，沙利魯單抗）獲批。2020年，直接靶向IL-6的Artlegia（olokizumab）獲批。這些生物制品帶來(lái)了更多治療選擇。

除抑制炎癥因子外，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病機(jī)制的深入研究也提示，清除一些過(guò)度活躍的免疫細(xì)胞可能具有治療潛力。例如腫瘤領(lǐng)域的研究已經(jīng)帶來(lái)了可清除部分免疫細(xì)胞的藥物，如清除B淋巴細(xì)胞的Rituxan（rituximab，利妥昔單抗）。

2006年，在獲批用于淋巴癌近10年后，利妥昔單抗被FDA批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。臨床試驗(yàn)中，對(duì)TNF靶向藥反應(yīng)不佳的患者中，使用利妥昔單抗后約一半患者的癥狀改善超20%，近三成改善超過(guò)50%。

類似機(jī)制的藥物還包括抑制T細(xì)胞的CTLA-4融合蛋白Orencia（abatacept，阿巴西普）、靶向在B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中起關(guān)鍵作用的APRIL/BAFF的泰愛(ài)（telitacicept，泰它西普），它們均已獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療。

小分子靶向抑制劑到來(lái)

90年代末，以TNF抑制劑為代表的生物制品出現(xiàn)后，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療進(jìn)入了長(zhǎng)達(dá)十多年的穩(wěn)定期。但無(wú)論是哪種生物制品，都有一定比例的患者無(wú)法獲得顯著的病情改善。臨床上仍然需要新的、療效更好的藥物。

JAK激酶家族逐漸進(jìn)入了業(yè)界視野。1990年，JAK激酶家族在大規(guī)模蛋白激酶篩選中被發(fā)現(xiàn)，最初僅是眾多新鑒定的激酶之一。后續(xù)研究揭示，JAK激酶在多種細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)中處于重要位置，這意味著抑制單個(gè)JAK激酶即可同時(shí)阻斷多個(gè)炎癥通路。此外，JAK激酶抑制劑作為小分子藥物，具備口服給藥的便利性，因而被視為極具潛力的新一代類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物。

2012年，輝瑞的泛JAK抑制劑Xeljanz（tofacitinib，托法替布）獲得FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，成了第一個(gè)上市的JAK抑制劑。此后，為了降低潛在的副作用風(fēng)險(xiǎn)，業(yè)界側(cè)重于開(kāi)發(fā)選擇性更好的JAK抑制劑。2017年，抑制JAK1和JAK2的Olumiant（baricitinib，巴瑞替尼）上市，2019年，抑制JAK3的Smyraf（peficitinib，吡西替尼）在日本獲批，而從2019年起，JAK1的選擇性抑制劑，Rinvoq（upadacitinib，烏帕替尼）、Jyseleca（filgotinib，非戈替尼）和艾速達(dá)（ivarmacitinib，艾瑪昔替尼）陸續(xù)獲批。這些藥物為RA患者提供了繼生物制劑之后的新一代口服治療選擇。

在臨床研究中，JAK抑制劑不僅展現(xiàn)出優(yōu)于甲氨蝶呤等傳統(tǒng)DMARD的療效，部分產(chǎn)品在改善癥狀方面甚至超越了TNF靶向生物制品。

經(jīng)過(guò)一個(gè)多世紀(jì)的研究積累，生物制品為對(duì)傳統(tǒng)DMARD應(yīng)答有限的患者提供了新的控制疾病的希望；而JAK小分子抑制劑的問(wèn)世，則以更方便的給藥方式（如口服）和差異化的作用機(jī)制，進(jìn)一步拓寬了疾病治療格局。

然而，相關(guān)治療突破并不局限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在銀屑病等其他自身免疫性疾病中，關(guān)節(jié)炎亦是常見(jiàn)表現(xiàn)。近20年的研究明確了IL-17/IL-23信號(hào)通路過(guò)度活躍在銀屑病發(fā)病中的關(guān)鍵作用。隨之涌現(xiàn)出一批靶向該通路的生物制劑，包括Stelara（ustekinumab）、Cosentyx（secukinumab）、Taltz（ixekizumab）、Siliq（brodalumab）、Tremfya（guselkumab）、Skyrizi（risankizumab），Bimzelx（bimekizumab），Efleira（netakimab）等。

這些藥物不僅革新了銀屑病治療，也有效改善了銀屑病關(guān)節(jié)炎的療效。例如，在一項(xiàng)古塞奇尤單抗的一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中，僅僅治療24周，就有40%以上的銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)炎癥狀改善超過(guò)50%，約三分之二的患者關(guān)節(jié)未出現(xiàn)進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)損傷。

一體化CRDMO平臺(tái)，賦能新藥研發(fā)

過(guò)去幾十年，生物制品與小分子抑制劑已革新了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療格局，然而，針對(duì)該疾病的探索仍在繼續(xù)。開(kāi)發(fā)療效更佳、安全性更高的治療方案，始終是科研界努力的方向。

當(dāng)前，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)藥物的研發(fā)已從初期的癥狀控制，逐步轉(zhuǎn)向?qū)γ庖呦到y(tǒng)的根本性干預(yù)乃至關(guān)節(jié)組織的功能性修復(fù)。在此趨勢(shì)下，除已成熟的療法外，旨在重建免疫耐受的細(xì)胞療法、可同時(shí)靶向多重通路的雙/多特異性抗體等新型策略，也正加速進(jìn)入臨床研究，有望為患者帶來(lái)更深入、更長(zhǎng)久的病情緩解。

作為全球醫(yī)藥及生命科學(xué)行業(yè)值得信賴的合作伙伴和重要貢獻(xiàn)者，藥明康德在二十五年的發(fā)展歷程中，有幸見(jiàn)證了該領(lǐng)域一系列突破。通過(guò)一體化、端到端的新藥研發(fā)和生產(chǎn)服務(wù)，公司持續(xù)支持全球合作伙伴推進(jìn)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的創(chuàng)新療法研發(fā)進(jìn)程，助力科研成果加速轉(zhuǎn)化為造福病患的臨床選擇。例如，藥明康德生物學(xué)平臺(tái)的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺(tái)提供了一系列與關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關(guān)的炎癥臨床前模型，助力各類自身免疫性疾病新藥的研發(fā)。

展望未來(lái)，期待更多創(chuàng)新療法為患者帶來(lái)更徹底、更長(zhǎng)遠(yuǎn)的治療新希望。同時(shí)期待與產(chǎn)業(yè)同道繼續(xù)攜手，突破更多疾病領(lǐng)域的治療瓶頸，推動(dòng)更多創(chuàng)新療法更快地來(lái)到患者身邊。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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