編者按：作為靶向蛋白降解（TPD）的重要類別，蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC?）憑借其雙配體結構和催化性機制，已成為藥物研發(fā)的重要前沿方向之一。然而，這類分子結構復雜，涉及雙靶點識別、連接子調控與成藥性優(yōu)化等多重挑戰(zhàn)，顯著提高了藥物從設計到推向臨床的研發(fā)難度。面對這些挑戰(zhàn)，藥明康德早在靶向蛋白降解（TPD）技術興起之初便開始布局，開發(fā)構建起了覆蓋雙功能DNA編碼化合物庫（DEL）篩選、連接子庫構建、體內(nèi)外生物活性評價及機制研究、DMPK評估與制劑優(yōu)化的一體化賦能平臺，助力全球合作伙伴高效推進PROTAC?藥物從早期發(fā)現(xiàn)到臨床試驗階段。

自20世紀中葉以來，小分子藥物通過精準結合蛋白活性位點，有效抑制多種病理蛋白功能，極大推動了現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展。然而，隨著基因組學和蛋白組學研究的深入，科學家發(fā)現(xiàn)人類蛋白質組中約有85%的蛋白缺乏傳統(tǒng)小分子可識別的明確的“成藥性”結合口袋——特別是那些功能位點不明確或缺乏活性位點的蛋白，難以通過傳統(tǒng)藥物手段進行干預。這一結構性局限推動科學界不斷探索新的成藥機制。

在此背景下，靶向蛋白降解（TPD）技術應運而生。TPD策略通過“清除”病理蛋白，突破了傳統(tǒng)小分子藥物依賴活性位點的限制，為 “不可成藥”靶點提供了全新治療策略。

作為TPD領域的代表性技術，PROTAC?分子不再依賴對蛋白功能的抑制，而是通過招募E3泛素連接酶，將目標蛋白（POI）標記并引導至蛋白酶體降解，從源頭上阻斷病理機制。由于PROTAC?分子不需與POI上特定的活性位點結合即可啟動降解過程，使得諸如轉錄因子等傳統(tǒng)上“難以成藥”的靶點也成為可能的干預對象。此外，PROTAC?分子在介導靶蛋白降解后可被釋放回收循環(huán)使用，這一機制不僅有望增強藥效，還可能降低給藥劑量，從而提升治療窗口與安全性。

盡管TPD技術拓展了“不可成藥”靶點的干預前景，但將PROTAC?轉化為臨床可用藥物仍面臨多重挑戰(zhàn)。PROTAC?分子通常由分別結合POI與E3泛素連接酶的配體通過連接子連接而成，其結構復雜性和分子量遠高于傳統(tǒng)小分子，這導致從分子設計、化學合成到藥物活性篩選的整個過程更加繁復，對藥物研發(fā)能力提出了更高要求。

為應對PROTAC?分子類藥物篩選上的復雜性，科學研究引入了多種創(chuàng)新技術以加速藥物研發(fā)流程，其中DEL正是具代表性的技術之一。DEL技術能夠構建規(guī)模達數(shù)百億級的化合物庫，每個小分子通過共價連接一個獨特的DNA條形碼作為標識符。在篩選過程中，能夠與靶點結合的化合物被富集，附著其上的DNA標簽經(jīng)過擴增后用于識別對應的分子結構。由于每段DNA標簽具有獨特性，研究人員可據(jù)此快速追溯到原始化合物。該技術憑借庫容量大、操作簡便、篩選周期短且設備依賴度底等優(yōu)勢，近年來已廣泛應用于新藥早期發(fā)現(xiàn)，顯著提升了先導化合物識別的效率與成功率。

為應對PROTAC?藥物開發(fā)中“雙靶點識別”這一核心挑戰(zhàn)，藥明康德構建了一個包含逾40億個雙功能分子的專有DEL庫。該庫中的分子由雙功能連接子連接而成，一端銜接靶向E3連接酶或POI的配體，另一端則攜帶多樣化的活性基團（warhead），三者中的任意組分均可負載DNA條形碼。這類化合物庫可大幅加快PROTAC?候選分子的識別與優(yōu)化進程，助力項目高效推進。

在雙功能化合物庫加速配體篩選的同時，連接兩個配體的連接子結構同樣是影響PROTAC?功效的關鍵因素。一個高效的PROTAC?分子，不僅需要具備對E3連接酶或POI的結合能力，還要能引導二者形成穩(wěn)定且構象適宜的三元復合物，才能啟動靶蛋白的泛素化與降解過程，實現(xiàn)目標蛋白的降解。連接子的結構屬性——如長度、剛度、親脂性等，不僅影響復合物的空間構象，還關系到分子溶解度、細胞滲透性及代謝穩(wěn)定性。因此，構建多樣化的連接子庫，將其與不同配體模塊進行系統(tǒng)性組合，將有助于優(yōu)選成藥性更佳的候選分子，從而提升研發(fā)效率和成功率。針對這一需求，藥明康德的PROTAC?平臺已成功合成超過1000種不同類型的連接子，并常備50余種高頻使用連接子，助力快速響應篩選與優(yōu)化需求。

為進一步提升雙功能分子的篩選效率，藥明康德還配備了雙功能一珠一化合物（OBOC）DEL平臺。與傳統(tǒng)DEL技術將所有化合物混合于溶液中篩選不同，OBOC DEL將每個獨特的雙功能分子固定在單獨的微珠上。在篩選過程中，微珠可與POI和E3連接酶共同孵育，若某個分子能夠同時招募兩者并在微珠表面形成三元復合物，即可被特異性抗體識別并通過熒光信號及流式細胞儀檢測篩出。相比溶液態(tài)DEL，OBOC DEL提供了更直接、明確的三元復合物識別能力。此外，命中的雙功能分子還可通過光切方式從微珠上釋放，可直接進入后續(xù)的生化或細胞實驗驗證流程。

▲OBOC DEL平臺中的雙功能分子示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

高通量篩選僅為發(fā)現(xiàn)具潛力PROTAC?分子提供了初步起點，而項目最終能否成功轉化，還依賴于后續(xù)的系統(tǒng)化、多階段的藥物開發(fā)進程。依托一體化研發(fā)平臺，藥明康德可系統(tǒng)賦能PROTAC?從結構驗證到分子機制解析、從DMPK評估到制劑優(yōu)化全流程開發(fā)。公司構建了完善的研究體系，支持驗證三元復合物形成及泛素-蛋白酶體通路介導的靶點降解，并搭建了專門應對溶解性、吸收性與代謝穩(wěn)定性挑戰(zhàn)的DMPK研究平臺，同時提供多樣化制劑方案，提升口服生物利用度。

迄今，藥明康德已成功向客戶交付數(shù)萬靶向蛋白降解劑分子，覆蓋從靶點識別到機制驗證等多個環(huán)節(jié)。依托這一端到端的一體化早期研發(fā)賦能平臺，藥明康德正加速推動TPD技術向臨床轉化，致力于為全球合作伙伴提供高效的研發(fā)支持，共同推動創(chuàng)新療法的突破，為患者帶來新的治療希望。

參考資料：

[1] EMERGING DRUG DISCOVERY STRATEGIES FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION. Retrieved June 3, 2025 from https://wuxibiology.com/wp-content/uploads/2024/01/White-Paper_Targeted-Protein-Degradation.pdf

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