摘要：人乳頭瘤病毒（HPV）是宮頸病變的主要誘因，全球超 70% 的宮頸癌與高危型 HPV（尤其是 16、18 型）相關(guān)。從傳統(tǒng)的巴氏涂片到如今的 CRISPR 檢測、液體活檢，HPV 篩查技術(shù)已迭代升級(jí)。本文梳理了 HPV 檢測的主流方法、新興黑科技和采樣革新，用通俗語言解析不同技術(shù)的優(yōu)劣，幫大家看懂篩查報(bào)告、選對檢測方式，輕松守護(hù)宮頸健康。

一、HPV 到底是什么？為啥篩查這么重要？

HPV 是一種無包膜的雙鏈 DNA 病毒，目前已發(fā)現(xiàn) 200 多種亞型，按致癌風(fēng)險(xiǎn)分為低危型和高危型。低危型（如 6、11 型）多引起生殖器疣等良性病變，高危型（如 16、18、31、33 型等）則是宮頸癌、肛門癌等惡性腫瘤的 “元兇”。

世界衛(wèi)生組織已明確 12 種高危 HPV 亞型，其中 HPV16 和 18 型最 “兇險(xiǎn)”，導(dǎo)致了全球 70% 以上的宮頸癌病例。更值得注意的是，高危 HPV 不僅瞄準(zhǔn)宮頸，還與口咽癌、陰莖癌等多種癌癥相關(guān)，對男女健康都構(gòu)成威脅。

幸運(yùn)的是，HPV 感染并不可怕 —— 從感染到發(fā)展為癌癥通常需要數(shù)年甚至十幾年時(shí)間，只要通過規(guī)范篩查及時(shí)發(fā)現(xiàn)，就能通過干預(yù)阻斷病變進(jìn)程。這也是為啥醫(yī)生反復(fù)強(qiáng)調(diào)，21-65 歲女性定期做 HPV 篩查，是預(yù)防宮頸癌最有效的手段。

二、傳統(tǒng) HPV 檢測：臨床篩查的 “老伙計(jì)”，靠譜但有局限

過去幾十年，傳統(tǒng)檢測方法撐起了 HPV 篩查的 “半邊天”，技術(shù)成熟、準(zhǔn)確率有保障，但也存在一些難以避免的短板。

（一）信號(hào)放大技術(shù)：直接捕捉病毒 DNA

這類方法不用放大病毒基因，直接檢測樣本中的 HPV DNA，代表技術(shù)是HC2（雜交捕獲 2 代）和Cervista。

HC2 是臨床常用的 “老大哥”，能檢測 13 種高危 HPV，對宮頸上皮內(nèi)瘤變 2 級(jí)以上病變（CIN2+）的靈敏度高達(dá) 89%-98%，能早期發(fā)現(xiàn)持續(xù)感染。但它也有缺點(diǎn)：不能區(qū)分具體亞型，容易和低危 HPV 發(fā)生交叉反應(yīng)導(dǎo)致假陽性，而且沒有內(nèi)部質(zhì)控，可能出現(xiàn) 5%-12% 的假陰性。

Cervista 在 HC2 基礎(chǔ)上做了改進(jìn)，增加了 HPV66 型檢測，還加入了人類組蛋白 2 基因作為內(nèi)部質(zhì)控，交叉反應(yīng)更少，需要的樣本量也減半。不過它對不同亞型的檢測靈敏度不一樣，比如檢測 HPV16/18 時(shí)靈敏度較高，檢測 HPV35 時(shí)就偏低，有時(shí)需要和其他方法搭配使用。

（二）核酸擴(kuò)增技術(shù)：給病毒基因 “擴(kuò)音”

這類方法會(huì)先放大 HPV 的特定基因片段，再進(jìn)行檢測，靈敏度更高，代表技術(shù)有Cobas、BD Onclarity、雅培實(shí)時(shí)熒光 PCR等。

Cobas 瞄準(zhǔn) HPV 的 L1 基因，能檢測 14 種高危型，還能單獨(dú)識(shí)別 HPV16 和 18 型，適合需要精準(zhǔn)分型的人群。BD Onclarity 則聚焦 E6/E7 癌基因，能檢測 6 種常見高危亞型和 3 組基因型，對晚期病變的識(shí)別更有優(yōu)勢 —— 因?yàn)椴《景l(fā)展到晚期，L1 基因可能丟失，而 E6/E7 基因會(huì)持續(xù)活躍。

雅培實(shí)時(shí)熒光 PCR 的靈敏度很高，但特異性稍弱，可能導(dǎo)致部分假陽性，而且不能提供病毒載量數(shù)據(jù)，不利于監(jiān)測感染進(jìn)展。還有APTIMA（AHPV）比較特別，它是唯一獲批的 mRNA 檢測技術(shù)，專門檢測 E6/E7 癌基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，能反映病毒是否處于活躍致癌狀態(tài)，假陽性率更低，但操作更復(fù)雜、成本也更高。

（三）DNA 芯片雜交：一次檢測多種亞型

PapilloCheck采用芯片技術(shù)，能同時(shí)檢測 15 種高危 HPV、2 種疑似高危 HPV 和 8 種低危 HPV，適合流行病學(xué)研究或需要全面分型的情況。它的靈敏度不錯(cuò)，但檢測部分亞型時(shí)和其他方法的一致性不高，也可能出現(xiàn)假陽性。

總的來說，傳統(tǒng)檢測方法雖然靠譜，但都依賴醫(yī)生采集宮頸樣本（ invasive 操作），而且部分方法存在靈敏度 / 特異性不足、不能分型等問題，在資源匱乏地區(qū)也難以普及。

三、新興檢測黑科技：更精準(zhǔn)、更快速、更便捷

隨著分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展，一批 “黑科技” 正在改變 HPV 篩查格局，解決傳統(tǒng)方法的痛點(diǎn)。

（一）高精準(zhǔn)技術(shù)：不放過任何細(xì)微感染

NGS（下一代測序）：相當(dāng)于給病毒做 “全基因測序”，能同時(shí)檢測多種 HPV 亞型、基因突變和病毒整合情況，靈敏度極高，能發(fā)現(xiàn)低載量感染和多重感染。有研究顯示，NGS 能檢測到 0.023 copies/mL 的 HPV DNA，比傳統(tǒng) PCR 更靈敏。但它成本高、數(shù)據(jù)分析復(fù)雜，出結(jié)果需要 2-3 天，目前更適合科研和疑難病例診斷。

ddPCR（微滴數(shù)字 PCR）：把樣本分成 2 萬個(gè)微滴進(jìn)行擴(kuò)增，能直接定量病毒載量，不用依賴標(biāo)準(zhǔn)曲線，對早期感染和治療監(jiān)測很有價(jià)值。它能檢測到 1.6 copies/mL 的 HPV16，在口咽癌篩查中靈敏度遠(yuǎn)超傳統(tǒng) qPCR，但需要專用設(shè)備，成本也較高。

納米技術(shù)：利用納米材料的特殊光學(xué)、電學(xué)性質(zhì)捕捉 HPV 分子，靈敏度能達(dá)到 1 個(gè)基因拷貝，檢測時(shí)間最短只要 15 分鐘，還能同時(shí)檢測多種亞型。但部分技術(shù)操作復(fù)雜、設(shè)備昂貴，目前還在優(yōu)化階段。

（二）便捷型技術(shù)：適合基層和現(xiàn)場檢測

CRISPR/Cas 系統(tǒng)：近年來大火的基因編輯技術(shù)，在 HPV 檢測中展現(xiàn)出巨大潛力。Cas12a能識(shí)別 HPV 的 E6/E7 基因，激活后會(huì)切割報(bào)告分子產(chǎn)生熒光或顏色變化，30 分鐘內(nèi)就能出結(jié)果，靈敏度達(dá)到 1-2 copies/mL，不用復(fù)雜設(shè)備，很適合基層篩查。Cas13還能檢測 HPV 的 RNA，反映病毒活躍狀態(tài)，未來有望實(shí)現(xiàn)居家檢測。

IAT（等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)）：不用反復(fù)升降溫（無需熱循環(huán)儀），在恒定溫度下就能擴(kuò)增病毒基因，操作簡單、速度快。常見的有LAMP（環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增）和RPA（重組酶聚合酶擴(kuò)增），LAMP 能通過顏色變化直觀判斷結(jié)果，RPA 在 37-42℃下 15-30 分鐘就能完成檢測，適合資源匱乏地區(qū)使用。

（三）AI+HPV 檢測：智能評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)

人工智能正在介入 HPV 診斷，比如DeepHPV模型能通過深度學(xué)習(xí)預(yù)測 HPV 整合到人體基因組的位點(diǎn)，SMART-HPV平臺(tái)結(jié)合 HPV 分型和表觀遺傳特征，能精準(zhǔn)評(píng)估宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)（AUC=0.95）。AI 還能分析液體活檢中的生物標(biāo)志物，提高早期病變的檢測準(zhǔn)確率，未來可能實(shí)現(xiàn) “個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)分層” 篩查。

下圖總結(jié)了傳統(tǒng)技術(shù)和新興技術(shù)的核心特點(diǎn)：

不同檢測技術(shù)的優(yōu)劣對比：

等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)與傳統(tǒng) PCR 的對比：

四、采樣革新：從 invasive 到無創(chuàng)，篩查更易堅(jiān)持

檢測技術(shù)再先進(jìn)，也離不開高質(zhì)量的樣本。傳統(tǒng)的醫(yī)生采集宮頸樣本，不僅有侵入性，還可能讓部分女性因害羞或恐懼放棄篩查?，F(xiàn)在，采樣方式的革新讓篩查變得更便捷、更易接受。

（一）自我采樣：居家就能完成

女性可以自己采集陰道分泌物樣本，不用去醫(yī)院，采樣過程簡單無痛。研究顯示，自我采樣和醫(yī)生采樣的檢測靈敏度（96%）、特異性（100%）基本一致，還能讓篩查參與率提高 20%-30%，尤其適合偏遠(yuǎn)地區(qū)和不愿去醫(yī)院的人群。

不過自我采樣也有注意事項(xiàng)：5%-10% 的樣本可能因細(xì)胞量不足或降解需要重測，而且樣本儲(chǔ)存和運(yùn)輸條件會(huì)影響結(jié)果，需要嚴(yán)格按照說明操作。

（二）液體活檢：血液、尿液都能當(dāng)樣本

液體活檢是真正的 “無創(chuàng)革命”，通過檢測血液、尿液、唾液中的循環(huán)游離核酸（cfNAs）、循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）或外泌體（EVs）來發(fā)現(xiàn) HPV 感染。

尿液采樣：參與率比宮頸涂片高 3.7%-5.4%，能檢測 14 種高危 HPV，還能區(qū)分 HPV16/18 型，成本也更低。但尿液中 HPV DNA 濃度波動(dòng)大，不同研究的靈敏度在4.2%-83.9% 之間，需要標(biāo)準(zhǔn)化操作流程。

血液/唾液采樣：通過檢測 ctDNA 或外泌體中的 HPV 核酸，能實(shí)現(xiàn)早期篩查和治療監(jiān)測。比如唾液外泌體檢測 HPV16 DNA，和組織活檢的一致性高達(dá) 80%；治療期間監(jiān)測 HPV cfDNA，能及時(shí)判斷治療效果。

外泌體還有個(gè)優(yōu)勢：結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，長期儲(chǔ)存也不會(huì)降解，適合長期跟蹤感染情況。但目前外泌體的分離純化技術(shù)還不夠成熟，不同體液中的生物標(biāo)志物表達(dá)差異較大，需要進(jìn)一步優(yōu)化。

五、怎么選 HPV 檢測？看這 3 點(diǎn)就夠了

面對這么多檢測方法，普通人該怎么選？其實(shí)核心看 3 點(diǎn)：

篩查目的：普通人群常規(guī)篩查，選 HC2、Cobas 或自我采樣 + PCR 檢測即可；有宮頸病變史、需要監(jiān)測病情的，可選 ddPCR（定量病毒載量）或 APTIMA（檢測病毒活躍度）；想全面了解亞型，可選 PapilloCheck 或 NGS。

自身情況：怕疼、不愿去醫(yī)院的，優(yōu)先選自我采樣或尿液檢測；所在地區(qū)醫(yī)療資源有限的，可選 LAMP、RPA 等等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)。

經(jīng)濟(jì)預(yù)算：傳統(tǒng)方法（如 HC2、巴氏涂片）性價(jià)比高；新興技術(shù)（如 NGS、CRISPR）更精準(zhǔn)，但成本較高，適合有特殊需求的人群。

六、未來展望：HPV 檢測會(huì)越來越 “貼心”

未來的 HPV 檢測，會(huì)朝著 “更精準(zhǔn)、更無創(chuàng)、更便捷、更智能” 的方向發(fā)展：比如 CRISPR + 自我采樣 + 可視化結(jié)果，可能實(shí)現(xiàn) “居家采樣 + 即時(shí)出結(jié)果”；AI 結(jié)合液體活檢，能精準(zhǔn)預(yù)測病變風(fēng)險(xiǎn)，避免過度篩查；低 - cost、便攜式設(shè)備的普及，會(huì)讓資源匱乏地區(qū)也能開展規(guī)范篩查。

隨著疫苗接種和篩查技術(shù)的進(jìn)步，宮頸癌有望成為首個(gè)被消除的癌癥。對于我們每個(gè)人來說，定期篩查、選對適合自己的檢測方式，就是守護(hù)宮頸健康的關(guān)鍵。別再因?yàn)楹ε禄蚵闊┨颖芎Y查，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，才能真正遠(yuǎn)離 HPV 相關(guān)疾病的困擾。

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