題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥類型，也是全球女性癌癥相關(guān)死亡的首要原因。激素受體陽性（HR+）乳腺癌占全部乳腺癌的 75%，長期內(nèi)分泌治療（如他莫昔芬等）是其標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，原發(fā)或獲得性耐藥導(dǎo)致30-50%患者最終復(fù)發(fā)。

早在2020年，荷蘭癌癥研究所在"Nature"期刊上首次報道，周期性禁食或模擬禁食飲食可顯著增強內(nèi)分泌療法療效并延遲耐藥，但不清楚具體機制，且患者往往難以堅持長期禁食。因此，尋找能模擬禁食抗癌的替代品至關(guān)重要。

2025年12月10日，該研究團隊在"Nature"期刊上發(fā)表了一篇題為" Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation "的研究論文。

這項最新研究首次揭示了禁食增強乳腺癌治療的分子機制，其核心在于激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）信號。

重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)，無需少吃也能抗癌，臨床上常用的糖皮質(zhì)激素類藥物（如地塞米松）能夠模擬禁食的有益效果，可獲得同等甚至更強的腫瘤抑制效果，為克服乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥性提供了全新的治療策略。

圖：論文截圖

在這項最新的研究中，研究人員在HR+乳腺癌小鼠模型中，分析了周期性禁食（每周48小時禁食）對內(nèi)分泌療法（他莫昔芬）療效的影響，并通過多組學(xué)技術(shù)等分析了其關(guān)鍵機制，以及使用臨床數(shù)據(jù)進行了驗證。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，周期性禁食聯(lián)合他莫昔芬治療，可使小鼠腫瘤體積縮小60%以上，且耐藥出現(xiàn)時間顯著延遲。

多組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療會引起腫瘤表觀基因組的廣泛重編程，尤其是激活了糖皮質(zhì)激素受體（GR）和孕激素受體的信號通路，從而驅(qū)動抑癌基因表達，而抑制了促進腫瘤生長的轉(zhuǎn)錄因子AP-1活性。

當(dāng)研究人員敲除GR基因后發(fā)現(xiàn)，禁食的增效作用完全消失，這表明GR的激活對于禁食聯(lián)合他莫昔芬發(fā)揮抗腫瘤作用至關(guān)重要。

值得一提的是，研究還發(fā)現(xiàn)，臨床上常用的糖皮質(zhì)激素類藥物地塞米松，能夠完全模擬禁食+他莫昔芬聯(lián)合治療的抗癌效果，在動物模型中能顯著促進腫瘤消退，并在停藥后產(chǎn)生持久的抑瘤效應(yīng)，且小鼠體重不下降。

禁食激活糖皮質(zhì)激素受體（GR）信號（圖：論文截圖）

最后，研究人員還在人類臨床數(shù)據(jù)中進行了驗證，在ER+乳腺癌患者中，5天模擬禁食飲食后，血清中皮質(zhì)醇（人體糖皮質(zhì)激素）和孕酮水平顯著升高。腫瘤樣本分析顯示，GR活性與腫瘤增殖標(biāo)志物呈負相關(guān)，這直接印證動物模型的結(jié)果。

研究指出，這項研究首次發(fā)現(xiàn)了GR激活是禁食增強乳腺癌內(nèi)分泌治療的核心機制，禁食方案雖安全，但患者往往難以堅持，地塞米松作為一種臨床常用、價格低廉、安全的藥物，具有巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力，有望快速進入臨床驗證階段。

綜上，這項研究不僅揭示了禁食增強乳腺癌內(nèi)分泌治療療效的分子機制，也發(fā)現(xiàn)了一種簡單安全的藥物可以模擬其益處，讓患者在不禁食的情況下，也能獲得同樣的治療效果，提出了一種切實可行的新治療策略。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09869-0

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