圖源：豆包

馬上到年關(guān)，三則看似分散的消息，幾乎同一時間砸向行業(yè)。不僅如此，在眾多品種中，百億級大品種、首仿爭奪戰(zhàn)、改良新藥這些明星賽道也未能幸免。這些驟然增多的上市申請折戟背后，是NMPA驟然增多的藥品通知件。

事實上，當11月17日，NMPA罕見下發(fā)77個藥品通知件送達時，行業(yè)已窺得熟悉信息，諸多業(yè)內(nèi)人士認為這是仿制藥審評、審批收緊的信號；而當12月3日，CDE官網(wǎng)正式發(fā)布《化學仿制藥藥學研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》和《化學仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）（征求意見稿）》兩則征求意見稿之時，行業(yè)終于正式確認，風起了。

情理之中，意料之內(nèi)。

12月16日、17日、18日，NMPA官網(wǎng)三天累計公布百余條藥品通知件信息之時，十年前那場重塑行業(yè)格局和走向的“7·22臨床數(shù)據(jù)核查風暴”，似乎正在以新的形式卷土重來。

三天118個藥品被“斃”，發(fā)生了什么？

國家藥監(jiān)局官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示：僅12月16-18日三天，NMPA官網(wǎng)便密集公布了118條藥品通知件送達信息，醫(yī)藥人都知道，這意味這些藥品的上市申請，不管是主動撤回還是被拒，反正這次“黃了”。

整個12月至今，此類通知已達166條?；仡櫹掳肽?，10月11日單日43條、11月17日單日77條的峰值已屢見不鮮。

從企業(yè)和品種方面，無論企業(yè)大小、賽道冷熱，只要研究存在缺陷，似乎均難逃一“件”否決。

典型如熱門大品種遭遇“團滅”。

以百億市場規(guī)模的精神藥物布瑞哌唑為例，12月初，苑東拿下片劑首仿，齊魯緊隨其后。本是大歡喜開局，誰成想，山東朗諾、河北龍海、浙江華義三家企業(yè)針對不同劑型（口服混懸液、口崩片、片劑）的申請同日被“拒”，涵蓋了2.2類新藥、3類與4類仿制等不同申報路徑。

除此之外，11月14日收到通知件的非布司他片、注射用阿立哌唑，12月16日收到通知件的比拉斯汀口服溶液、沙美特羅替卡松吸入氣霧劑，18日收到通知件的沙庫巴曲纈沙坦鈉片等都是大藥企爭相布局，甚至是爭搶首仿的大品種。

細分龍頭也未能幸免。在12月16日公布的通知件中，吸入制劑龍頭長風藥業(yè)的核心品種，用于哮喘治療的沙美特羅替卡松吸入氣霧劑赫然在列，

據(jù)悉，該品種原研國內(nèi)市場年銷售額近20億元，目前國內(nèi)市場主要有粉霧劑和氣霧劑兩種，健康元歷經(jīng)多次申報于2024年拿下粉霧劑首仿，但氣霧劑始終未有突破，隨著長風藥業(yè)此次折戟，氣霧劑更是難上加難。

“改良新藥”與“藍海首仿”同樣遇阻。

來自東陽光藥的苯磺酸氨氯地平顆粒，該產(chǎn)品是按照化藥注冊分類2.2類申報注冊，也就是說是一款改良新藥，此前該品種上市產(chǎn)品主要為片劑、膠囊、滴丸等，暫無顆粒劑型獲批。

不過，對于氨氯地平這樣一款常用降壓藥而言，其價格和競爭都已經(jīng)到了水深火熱之中，早在2018年4+7之時，片劑就達到了0.15元/片，隨著后續(xù)4+7擴圍、集采續(xù)約等，價格幾乎已經(jīng)穩(wěn)定在0.1元/片，公開信息顯示，擁有氨氯地平口服劑型的國內(nèi)仿制藥企業(yè)已經(jīng)近百家。

再例如九典的吲哚美辛凝膠貼膏，同樣在12月17日收到通知件。不過，緊接著，12月17日晚間，九典就發(fā)布了公告稱，該品種由公司主動撤回申請，后續(xù)公司將補充完善相關(guān)研究后重新啟動申報注冊程序。

值得一提的是，這并非其首次折戟。早在于2023年11月，九典就完成了該品種的Ⅲ期臨床試驗并取得總結(jié)報告，并于2023年12月向國家藥品監(jiān)督管理局提交了上市許可申請并獲得受理。今年10月，九典的吲哚美辛凝膠貼膏一項補充申請被下發(fā)通知件。

從百億級大品種，到細分賽道龍頭；從首仿爭奪，到改良新藥探索；從擁擠紅海，到看似仍有空間的藍海?？梢钥吹剑@次密集而嚴苛的藥品審評收緊風暴早已信號累累。

“7·22”風暴又刮起來了

“審核變嚴了?！?/p>

這是過去幾個月里，很多仿制藥企在申報過程中的直觀感受：一些細微的原則或技術(shù)問題都被通知撤回或退審，就連不少仿制藥CRO都多次暫停、撤回項目，準備重審。

真的“寒意”來襲，要算是12月3日CDE官網(wǎng)發(fā)布的兩則重磅征求意見稿：《化學仿制藥藥學研究重大缺陷（試行）》與《化學仿制藥生物等效性研究重大缺陷（試行）》。

兩份文件給仿制藥研發(fā)與申報的質(zhì)量畫出新的高壓“紅線”，被普遍解讀為審評標準全面收緊、監(jiān)管前移的明確信號。

一種似曾相識的行業(yè)氣氛正在回潮：十年前“7·22”臨床核查重塑行業(yè)秩序，十年后，仿制藥在審評體系中迎來更深刻的一次拐點。

更直觀的“震感”，體現(xiàn)在藥監(jiān)局激增的“藥品通知件”的送達數(shù)量上。簡單來講，藥品通知件是藥監(jiān)部門在審評過程中出具的具有法律效力的行政文書，其核心功能是告知申請人審評結(jié)論或補充要求，本質(zhì)上是審批未能通過的體現(xiàn)。

短短3天就有超過100個通知件發(fā)出，當前跡象與2015年那場著名的“7·22風暴”諸多相似，令行業(yè)“聞風喪膽”。

說起7·22風暴，行業(yè)并不陌生。2015年7月22日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了一則公告《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》，要求對全部已申報待審的藥品注冊申請進行臨床試驗數(shù)據(jù)自查。對于自查發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不真實、不完整的產(chǎn)品，可以主動撤回，未主動撤回，但被發(fā)現(xiàn)有問題的藥品注冊申請，不僅不予批準，還要責任到人，甚至面臨刑事責任。

公開數(shù)據(jù)顯示，在該公告發(fā)布后的一個月左右時間，1622個自查品種，就有20%主動撤回，到了2015年12月31日，申請人主動撤回藥品注冊申請高達1009個，撤回和不予批準的總數(shù)占應(yīng)當核查的比重達到89.4%。波及范圍之廣、手段之嚴厲、影響之深遠。這起事件也成了被行業(yè)銘記于心的“7·22風暴”，而且在全球藥品監(jiān)管歷史上，都是里程碑式的存在。

那么，為何如今CDE的這兩份征求意見稿，會被行業(yè)認為是仿制藥的“7·22風暴”呢？

這離不開過去十數(shù)年里，仿制藥行業(yè)在發(fā)展過程中形成的一種追求快速獲批的模式。有從業(yè)者表示，不少企業(yè)為追求短期利益，形成了“重申報、輕研究”的研發(fā)模式，企業(yè)在前期研究中盡可能簡化研究內(nèi)容，提交質(zhì)量相對不高的申報資料，利用藥品審評過程中的“發(fā)補”機制，快速完成項目的申報，以便更快地上市。

這種研發(fā)模式雖然能讓產(chǎn)品快速通過審批，但臨床效果堪憂，藥品質(zhì)量參差不齊；對認真投入研發(fā)、注重質(zhì)量的企業(yè)形成不公平競爭，行業(yè)內(nèi)“劣幣驅(qū)逐良幣”；審評人員需要花費大量精力處理不完整、不合規(guī)的申報材料，發(fā)補要求企業(yè)完善研究，浪費審評資源，降低審評效率。

如今，CDE畫出兩條高壓紅線，更是為了促進仿制藥質(zhì)量提升、優(yōu)化審評機制，從源頭杜絕低水平申報，提高審評效率。

這兩份重磅文件明確列出數(shù)十項重大缺陷項，針對這些缺陷，一票否決、不予批準，形成了仿制藥審批的兩條高壓紅線。

具體來說，《化學仿制藥藥學研究重大缺陷》中明確，包括核查檢驗結(jié)果不符合規(guī)定、申報資料不完整或共用研究數(shù)據(jù)、參比制劑選擇不符合要求、審評期間發(fā)生藥學變更需要重新生產(chǎn)樣品及重新進行穩(wěn)定性考察的、原輔包未通過審評審批或者質(zhì)量、來源不符合要求的、處方工藝研究存在缺陷需要重新生產(chǎn)樣品及重新進行穩(wěn)定性考察的、結(jié)構(gòu)確證錯誤、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究存在較大缺陷（如未對主要質(zhì)控項目進行研究、雜質(zhì)含量不可接受、藥品質(zhì)量低于已上市同品種等）等多種情形。

企業(yè)若想順利通過審評，必須確保從原料藥源頭到制劑成品的全鏈條質(zhì)量控制，避免在關(guān)鍵環(huán)節(jié)（如參比制劑選擇、生產(chǎn)工藝穩(wěn)健性、雜質(zhì)研究、穩(wěn)定性考察等）出現(xiàn)根本性疏漏。審評期間涉及需要重新生產(chǎn)新的批次并進行穩(wěn)定性考察的變更（如工藝、場地、處方變更）都將直接被拒。

《化學仿制藥生物等效性研究重大缺陷》則主要包括生物等效性研究不充分或不足、分析檢測存在缺陷、統(tǒng)計分析缺陷、申報資料存在錯誤或缺失等。文件從分析技術(shù)手段、實驗設(shè)計、統(tǒng)計分析、資料缺失等多方面提出要求，從臨床效果面杜絕低質(zhì)量藥品。

兩條高壓紅線，正在實質(zhì)性地推動仿制藥研發(fā)從"通過審評"向"實現(xiàn)高質(zhì)量"轉(zhuǎn)變，申請人必須對申報資料的真實性、完整性與科學性負全部責任，審評機構(gòu)不再為前期研究的重大疏漏提供程序救濟。許多從業(yè)者直言：“過去是做不好還能補，現(xiàn)在錯一點就被判‘出局’了?！?/p>

這種審評邏輯的轉(zhuǎn)變，讓“一次通過率”成為考驗研發(fā)能力的關(guān)鍵指標與仿制藥企業(yè)的“生存指南”。

雖然這兩個紅線文件尚在征求意見階段，但回到最近幾天平均每天都有40個藥品上市申請未被批準或主動撤回這件事來說，審評端從嚴“收口”的信號已經(jīng)非常明確了。尤其是當監(jiān)管明確從原料藥到制劑、從試驗設(shè)計到數(shù)據(jù)真實性，全鏈條的審核漏洞都可能成為“出局理由”后，退審量的激增，其中不乏藥企面對即將升級的審評考核，提早、主動適配新規(guī)要求的動作。

〖免責申明〗本文僅代表本賬號個人觀點，其圖片及內(nèi)容版權(quán)僅歸原所有者所有。如對該內(nèi)容主張權(quán)益請來函或郵件告之，本賬號將迅速采取措施，否則與之相關(guān)的糾紛本賬號不承擔任何責任。