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傳統(tǒng)治療有限，該怎么辦？

撰文| 王麗梅副主任醫(yī)師

肥厚型心肌病主要是由于編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，左心室壁受累常見。當(dāng)肥厚心肌導(dǎo)致左心室流出道梗阻時(shí)，即稱為梗阻性肥厚型心肌�。╫HCM），這類患者面臨更高的心衰和死亡風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)干預(yù)尤為關(guān)鍵。

在今年的ESC大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)，來自阿根廷的Adrian Fernandez教授就“2025年oHCM的管理”這一講題做了梳理，為臨床實(shí)踐提供了重要參考。

什么是oHCM？如何診斷？

oHCM是指異常肥厚的心肌阻塞左心室流出道，造成血流通道阻塞，并在其上下方產(chǎn)生左心室流出道壓力階差（LVOTG）。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

• 超聲或磁共振顯示左心室舒張末期任意部位室壁厚度≥15mm；

• 若有家族史或致病基因檢測(cè)陽性者，左心室壁厚度≥13mm也可確診。

根據(jù)LVOTG水平，可分為靜息梗阻性和隱匿梗阻性，前者指靜息時(shí)LVOTG峰值≥30mmHg（1mmHg=0.133kPa），后者指靜息時(shí)LVOTG峰值<30mmHg而激發(fā)后LVOTG峰值≥30mmHg。

傳統(tǒng)治療療效有限，手術(shù)需經(jīng)驗(yàn)豐富中心實(shí)施

以往對(duì)于oHCM的常規(guī)藥物治療包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑（如維拉帕米和地爾硫卓）、丙吡胺等，上述藥物大部分基于小規(guī)模、單中心、非隨機(jī)的臨床研究，且均非針對(duì)發(fā)病機(jī)制的特異性治療，很多患者在應(yīng)用以上藥物后癥狀仍無法得到有效緩解。

對(duì)于藥物效果不佳者，可考慮：室間隔心肌切除術(shù)，尤其是年輕且無合并癥的患者，可有效改善oHCM的預(yù)后；經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)（酒精消融術(shù)），是高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)患者的微創(chuàng)選擇，其長(zhǎng)期預(yù)后與心肌切除術(shù)相似。需強(qiáng)調(diào)的是，以上手術(shù)都需由經(jīng)驗(yàn)豐富的中心實(shí)施。

突破性進(jìn)展：心肌肌球蛋白抑制劑

近年來，針對(duì)oHCM發(fā)病機(jī)制的靶向藥物——心肌肌球蛋白抑制劑登上舞臺(tái)，其代表藥物包括瑪伐凱泰（Mavacamten）和Aficamten。

瑪伐凱泰通過別構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)制，改變肌球蛋白的構(gòu)象，從而降低肌球蛋白ATP酶活性，使更多的肌球蛋白處于超松弛（SRX）狀態(tài)，減少肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白橫橋的形成，同時(shí)也通過降低與細(xì)肌絲結(jié)合的鈣離子濃度，從而減輕心肌的過度收縮。Aficamten通過減慢肌球蛋白磷酸鹽的釋放來穩(wěn)定肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白弱結(jié)合力構(gòu)象，減輕心肌收縮。

目前oHCM應(yīng)用瑪伐凱泰或Aficamten的三期臨床試驗(yàn)均顯示多項(xiàng)共同獲益，包括降低LVOTG、改善癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量、生活質(zhì)量提升、生物標(biāo)志物改善、改善左心室和左心房重構(gòu)、療效持續(xù)并可逆等。

有臨床應(yīng)用案例顯示，一名攜帶MYL2致病變異的25歲oHCM男性患者，其家族成員中有嚴(yán)重微血管功能障礙致收縮功能障礙病史�；颊弑救擞泻粑щy癥狀，NYHA心功能分級(jí)II級(jí)，超聲心動(dòng)圖提示室間隔最厚22mm，靜息及Valsalva LVOTG分別為68mmHg、73mmHg，左室射血分?jǐn)?shù)70%，經(jīng)瑪伐凱泰5mg治療后，靜息及Valsalva LOVTG分別降至13mmHg、15mmHg，左室舒張功能改善，且至24周隨訪時(shí)療效仍持續(xù)存在。

由阿根廷法瓦洛羅基金會(huì)開展的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示，18例應(yīng)用瑪伐凱泰的患者靜息及Valsalva LVOTG顯著降低，且未觀察到左心室射血分?jǐn)?shù)下降，僅1例患者因憩室炎停藥。

個(gè)體化用藥：注意基因型與藥物相互作用

治療決策應(yīng)個(gè)體化制定，兼顧療效和安全性。心肌肌球蛋白抑制劑的療效與基因型部分相關(guān)，基因型陽性患者早期獲益更顯著，如LVOTG下降更明顯、符合外科手術(shù)指征患者比例更低，但基因型陰性患者亦觀察到臨床獲益。

瑪伐凱泰主要代謝酶為細(xì)胞色素P450（CYP）族群，主要代謝途徑為CYP2C19、CYP3A4。對(duì)于經(jīng)上述途徑代謝的藥物，需謹(jǐn)慎評(píng)估藥物相互作用，例如正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者。目前已不再禁止中等強(qiáng)度CYP2C19抑制劑或強(qiáng)效CYP3A4抑制劑與瑪伐凱泰合用。

此外，特殊人群用藥需謹(jǐn)慎：

• CYP2C19慢代謝型患者因射血分?jǐn)?shù)降低風(fēng)險(xiǎn)更高而需要更小的藥物起始劑量。

• 輕至中度肝功能損害（Child-Pugh A/B級(jí)）患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用瑪伐凱泰，重度肝功能損害人群（Child-Pugh C級(jí)）尚未研究。

• 妊娠期和哺乳期女性禁用心肌肌球蛋白抑制劑，育齡期婦女在服藥期間須嚴(yán)格采取避孕措施，停藥后4-6個(gè)月后才可考慮受孕。因不確定藥物是否可通過母乳分泌，所以服藥期間不建議母乳喂養(yǎng)。

• 心肌肌球蛋白抑制劑可能引發(fā)高血壓，其機(jī)制可能與左心室流出道梗阻緩解后外周血管阻力變化有關(guān)。

現(xiàn)實(shí)需考慮成本與可及性

2025年ESC大會(huì)剛剛公布的MAPLE-HCM研究，旨在對(duì)比心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten與傳統(tǒng)β受體阻滯劑美托洛爾治療oHCM的治療效果。研究結(jié)果顯示，Aficamten與美托洛爾相比，其在NYHA心功能分級(jí)改善、峰值氧耗量提升、KCCQ生活質(zhì)量評(píng)分、心臟重構(gòu)、LVOTG/NT-proBNP下降幅度及安全性方面均顯著占優(yōu)。

但不可否認(rèn)的是，肌球蛋白抑制劑治療成本高昂，限制了部分患者的可及性，在臨床實(shí)踐中需評(píng)估心肌抑制劑的健康獲益與成本效益，尤其在拉丁美洲等資源有限地區(qū)。

小結(jié)

• 傳統(tǒng)藥物治療可改善癥狀和梗阻，但受不良反應(yīng)限制，且并非針對(duì)oHCM發(fā)病機(jī)制的治療。侵入性治療（如心肌切除術(shù)、經(jīng)皮室間隔化學(xué)消融術(shù)/酒精消融術(shù)）需由經(jīng)驗(yàn)豐富的中心實(shí)施。

• 心肌肌球蛋白抑制劑作為針對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制的靶向治療，重新定義了oHCM的管理模式，其今后是否可取代傳統(tǒng)藥物治療作為一線選擇仍需進(jìn)一步討論。但肌球蛋白抑制劑高成本一定程度上限制了藥物的普及性。

• oHCM患者的治療決策需要與患者充分溝通獲益、風(fēng)險(xiǎn)和成本等進(jìn)行個(gè)體化決策。

專家簡(jiǎn)介

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責(zé)任編輯：銀子

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