他們的研究，讓我們可以期待每天都有更多的生物之謎被揭示

文 |王小

10月9日，瑞典皇家科學(xué)院宣布，2024年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)將頒發(fā)給大衛(wèi)·貝克（David Baker），另一半授予杰米斯·哈薩比斯（Demis Hassabis）和約翰·詹珀（John M.Jumper），以表彰他們對(duì)蛋白質(zhì)科學(xué)的開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

今年被科學(xué)界認(rèn)可的發(fā)現(xiàn)之一是涉及壯觀的蛋白質(zhì)的構(gòu)建，另一個(gè)是關(guān)于實(shí)現(xiàn)一個(gè)50年前的夢(mèng)想：從氨基酸序列中預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。諾貝爾化學(xué)委員會(huì)主席Heiner Linke說：“這兩種發(fā)現(xiàn)都開辟了巨大的可能性?！?/p>

此次獲獎(jiǎng)的大衛(wèi)·貝克完成了設(shè)計(jì)全新蛋白質(zhì)的非凡壯舉，而杰米斯·哈薩比斯和約翰·詹珀開發(fā)了一個(gè)人工智能（AI）模型，以解決一個(gè)50年前的挑戰(zhàn)：預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)。

他們的研究，讓我們可以期待每天都有更多的生物之謎被揭示。

No.1 三人開啟一個(gè)新未來

“沒有蛋白質(zhì)，生命就無法存在”，如果說蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是為了理解自然，那么蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)就是創(chuàng)造自然了。

瑞典皇家科學(xué)院在一份聲明中表示，“我們現(xiàn)在可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)并設(shè)計(jì)自己的蛋白質(zhì)，這給人類帶來了巨大的好處。”

正是貝克，在2003年成功從頭設(shè)計(jì)（De novo design）了一種新的蛋白質(zhì)。

這一奇思妙想來自對(duì)生物的深刻思考，蛋白質(zhì)僅靠20種氨基酸的排列組合，支撐起了整個(gè)生物界。既然算法可以從蛋白的序列預(yù)測(cè)出結(jié)構(gòu)了，那反過來是不是可以通過功能來設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)，再用逆向算法把結(jié)構(gòu)推導(dǎo)回序列呢？這種方式被科學(xué)家稱為蛋白質(zhì)的“從頭設(shè)計(jì)”（De novo design），也就是在沒有模板參照的情況下設(shè)計(jì)出自然界中不存在的蛋白，并完成特定功能。

大衛(wèi)·貝克團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)含有93個(gè)氨基酸殘基的α/β蛋白，具有全新的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，能夠自動(dòng)折疊成球狀并非常穩(wěn)定。這個(gè)蛋白被命名為Top7，這是人類第一次獲得了非自然界來源的全新蛋白質(zhì)，代表著人類在從頭設(shè)計(jì)蛋白領(lǐng)域邁出了一大步。David Baker也因此被一些媒體稱為“上帝之手”。

此后，貝克團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造了一系列創(chuàng)新蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在藥品、疫苗、納米材料和傳感器中都有應(yīng)用。在人工智能預(yù)測(cè)蛋白結(jié)構(gòu)，大衛(wèi)·貝克也是其中的重要力量。他開發(fā)了著名的Rosetta軟件，極大地推動(dòng)了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的進(jìn)展。

繼大衛(wèi)·貝克之后，杰米斯·哈薩比斯和約翰·詹珀推出的AlphaFold2，不僅帶來了基于人工智能的突破，他們的模型還可以預(yù)測(cè)研究人員確定的近2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

2020年11月30日，AlphaFold2在國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽（CASP）中一舉奪魁，其預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已達(dá)到原子精度，可與實(shí)驗(yàn)測(cè)得的結(jié)構(gòu)相媲美。要知道，多年來，科學(xué)家只能通過核磁共振、X射線和冷凍電鏡技術(shù)來確定蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。他們需要為了一個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)反復(fù)試驗(yàn)，其間花費(fèi)了數(shù)年時(shí)間和巨額費(fèi)用。2005年，《科學(xué)》雜志在創(chuàng)刊125周年之際將預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)列為125個(gè)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題之一。因此，AlphaFold的這次勝利被視為解決了50年來生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重大挑戰(zhàn)。

AlphaFold數(shù)據(jù)庫就是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的“谷歌搜索”，要認(rèn)識(shí)某個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)只需在數(shù)據(jù)庫搜索可立即獲得結(jié)果，這可以讓科學(xué)家能夠集中精力加快實(shí)驗(yàn)研究?，F(xiàn)在，AlphaFold2已被全球數(shù)百萬科學(xué)家使用，以解決抗生素耐藥性和塑料降解等問題。

No.2 都是工作狂

成立僅一年的AI制藥公司Xaira Therapeutics，在2023年吸引到10億美元的單輪融資，這家公司的聯(lián)合創(chuàng)始人正是大衛(wèi)·貝克。他也是美國生化學(xué)家、華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所所長。

中國科研人員王順智在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)回憶稱，“我博士后期間熬的夜比讀博時(shí)候還多！”是因?yàn)樗幸粋€(gè)瘋狂的導(dǎo)師——大衛(wèi)·貝克。導(dǎo)師每一次重現(xiàn)那種對(duì)科研“沖勁兒”時(shí)，都令他十分佩服。大衛(wèi)·貝克是一位 “純粹科學(xué)家”，全身心撲在科研上，一得空就泡在實(shí)驗(yàn)室，談起研究就像打了“雞血”。

“強(qiáng)將手下無弱兵”，2023年，王順智以共同第一作者身份在《科學(xué)》（Science）發(fā)表論文，采用一種人工智能強(qiáng)化學(xué)習(xí)算法，開發(fā)了一款強(qiáng)大的新型蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)軟件。該成果是利用人工智能開展蛋白質(zhì)科學(xué)研究的里程碑。

在大衛(wèi)·貝克的公司融資時(shí)，“天才”哈薩比斯創(chuàng)建的公司——DeepMind已聞名于世界。在少年就以國際象棋成名的哈薩比斯，在劍橋大學(xué)主修計(jì)算機(jī)時(shí)，已顯示出了其與眾不同的觀點(diǎn)，他不認(rèn)同劍橋當(dāng)時(shí)研究人工智能的方法?！八麄兊难芯糠绞酵耆P(guān)于邏輯的。在我看來，這顯然行不通。你永遠(yuǎn)不可能為它編寫足夠多的知識(shí)?！彼鴮?duì)媒體說。

34歲時(shí)，2010年哈薩比斯與朋友共同創(chuàng)辦了DeepMind，向世界證明AI的最好方式是游戲。但DeepMind在一場(chǎng)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)如何折疊的競(jìng)賽中獲勝。

四年后，DeepMind被谷歌以四億英鎊的價(jià)格收購，也稱為英國最接近馬斯克式野心的一個(gè)企業(yè)。“我一直工作到凌晨四點(diǎn)左右?！惫_比斯曾在接受媒體采訪時(shí)說，“有時(shí)是四點(diǎn)半，視情況而定。”他一天有兩個(gè)工作日，如果“第一個(gè)工作日”的工作是經(jīng)營公司，指導(dǎo)700名員工(其中400名博士)，努力保持DeepMind作為世界領(lǐng)先的AI公司的地位，“第二個(gè)工作日”就是提醒自己為什么要經(jīng)營這家公司。這涉及計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)，并且要緊跟這些領(lǐng)域的最新前沿。他說：“那是我做研究的時(shí)候?！?/p>

正是在DeepMind，哈薩比斯的戰(zhàn)友約翰·詹珀，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了AlphaFold，這是一種人工智能模型，可以根據(jù)氨基酸序列高精度預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

詹珀出生于美國阿肯色州的一個(gè)農(nóng)場(chǎng)，本科就讀于離家不遠(yuǎn)的私立名校學(xué)習(xí)理論物理，在芝加哥大學(xué)獲得博士學(xué)位，主要研究方向是使用ML來模擬蛋白質(zhì)折疊和動(dòng)力學(xué)。

詹珀的一位師弟曾專門寫了一篇文章分析詹珀的工作能力：一、深厚的數(shù)學(xué)、物理學(xué)功底；二、足夠的蛋白質(zhì)領(lǐng)域知識(shí)；三、高超的編程技能；四、深刻的深度學(xué)習(xí)理解。這位擁有深厚專業(yè)知識(shí)和工作經(jīng)驗(yàn)，善于教學(xué)，言談?dòng)哪?，工作高效，注重?shí)際效果的人，很自然AlphaFold團(tuán)隊(duì)中成為核心和領(lǐng)導(dǎo)。

詹珀的同事常調(diào)侃，無論何時(shí)給詹珀發(fā)郵件，總能得到他迅捷的回復(fù)，而有時(shí)候，詹珀回復(fù)郵件的時(shí)間顯示為凌晨四五點(diǎn)。

在DeepMind，不止一位同事曾問過詹珀，為何在畢業(yè)后不繼續(xù)學(xué)術(shù)生涯。他的回答很直接，我存的錢快花完了，我還要養(yǎng)孩子啊。

2024年的諾貝爾獎(jiǎng)單項(xiàng)獎(jiǎng)金為1100萬瑞典克朗，與2023年持平，約合人民幣745萬元?；瘜W(xué)，是諾貝爾獎(jiǎng)創(chuàng)立者阿爾弗雷德·諾貝爾自己工作中最重要的學(xué)科，他的發(fā)明以及他采用的工業(yè)工藝都是基于化學(xué)知識(shí)。