文 | 菠蘿

（一）

最近有個朋友找我咨詢，他爸爸剛確診2期腫瘤，醫(yī)生建議的方案是手術(shù)+8個周期化療。他爸爸很怕化療，問能不能少做幾次？醫(yī)生說，指南建議是8個周期，做少了效果不好，容易復(fù)發(fā)。

但他到底做幾個化療周期最好，醫(yī)生其實(shí)并不知道。或許他癌細(xì)胞容易耐藥，8個周期根本不夠，回頭還會復(fù)發(fā)；或許他癌細(xì)胞對化療很敏感，2個周期就夠了，多余化療純屬增加副作用；又或許手術(shù)已經(jīng)把他癌細(xì)胞都切干凈了，根本不需要化療。

沒有上帝視角，該怎么決定呢？

真實(shí)世界里，醫(yī)生通常會用指南推薦的“標(biāo)準(zhǔn)方案”。

指南里都是臨床試驗(yàn)成功的方案，按照它來做，不會差到哪兒去，比瞎治強(qiáng)多了，但對個人，并不意味著總是最好的選擇?！皹?biāo)準(zhǔn)方案”是參考，守住的是治療底線，但不是上限。指南來自成功的臨床研究，“標(biāo)準(zhǔn)方案”是對一群患者而言，平均的最佳療法之一，但問題是，世界上沒有一個人是“平均病人”。

就像要請一群山東人吃飯，主食的“標(biāo)準(zhǔn)方案”肯定是饅頭，整體不會跑偏。但具體到某一個山東人，最佳主食是哪個，就很難講了。米飯、面包、面條、甚至這人壓根不吃主食都有可能。

世界上沒有兩個完全相同的癌癥患者。中國每年400多萬患者，就是400多萬種不同的癌癥。理論上，每個患者都應(yīng)該定制個性化治療，但顯然不現(xiàn)實(shí)。

選擇對某個患者的最佳療法，對醫(yī)生而言，也是非常困難的事情。醫(yī)生一般是在“標(biāo)準(zhǔn)方案”指導(dǎo)下，根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)做調(diào)整，在治療不足和治療過度之間謹(jǐn)慎地尋找平衡。這就是腫瘤治療的難點(diǎn)所在。

我媽媽當(dāng)年乳腺癌就是這樣，本來醫(yī)生建議的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)+化療+放療，但陰差陽錯之下，她錯過了放療機(jī)會，根本沒做，但結(jié)果毫無影響，現(xiàn)在已經(jīng)康復(fù)20年了?；仡^看，很顯然不做放療對她才是最好的選擇。

患者經(jīng)常有一些很難回答的問題。

比如，早期患者，手術(shù)切得很干凈，統(tǒng)計上說90%都治愈了，那怎么知道我是那90%，還是那10%？

中期患者，手術(shù)很成功，還要不要做滿化療和放療？做吧，擔(dān)心副作用太大，不做吧，擔(dān)心復(fù)發(fā)，后續(xù)更麻煩。

晚期患者，用新型免疫藥后，效果很好，腫瘤完全消失了。能不能停藥？停吧，擔(dān)心復(fù)發(fā)，不停吧，擔(dān)心副作用，也擔(dān)心越來越癟的錢包。

如何能找到對患者最好的個性化方案？最重要的就是尋找更客觀的預(yù)測指標(biāo)。

最近幾年，微小殘留病灶（英文縮寫MRD，Minimal Residual Disease）檢測的突破，為解決這個問題提供了一種思路。

這是現(xiàn)在很熱門的前沿概念，如果你現(xiàn)在還沒聽過這個詞，以后肯定會聽到，今天就聊聊它。

圖片來源：公共圖片庫

（二）

微小殘留病灶檢測，顧名思義，就是檢測體內(nèi)是否還殘留有少量的癌細(xì)胞。

知道有沒有殘留癌細(xì)胞很關(guān)鍵，它是復(fù)發(fā)的原因，也是繼續(xù)治療的原因。邏輯很簡單，有殘留細(xì)胞就繼續(xù)治療，沒殘留細(xì)胞就不用治。

如果殘留癌細(xì)胞很多，判斷起來很容易，拍CT，測腫瘤標(biāo)記物，甚至有時肉眼都能看到。但這些方法敏感性不夠，在殘留癌細(xì)胞不多的情況下，根本測不出來。CT上看到1公分的腫瘤，已經(jīng)包含幾億個細(xì)胞了！

我們所謂的“腫瘤消失”，是CT片子上看起來消失了，或者腫瘤標(biāo)記物陰性了，但這并不代表真的100%沒有癌細(xì)胞了。如果體內(nèi)哪兒躲了幾千、幾萬、甚至幾十萬個癌細(xì)胞，現(xiàn)在基本是檢測不出來的。就像家里打掃完衛(wèi)生，看起來很干凈，但角落如果遺落了一些灰塵，很難發(fā)現(xiàn)。

我們需要更敏感的方法！

循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）檢測的成熟，給了我們新希望。

循環(huán)腫瘤 DNA檢測，也被稱為“液體活檢“，是通過檢查血液中的腫瘤DNA，來判斷體內(nèi)是否有腫瘤細(xì)胞。

血液里之所以有腫瘤DNA，是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞不斷生長，也不斷死亡，突變DNA會不斷被釋放到血液中。如果能分析血液中的突變DNA，就能知道有沒有腫瘤，也能知道腫瘤的類型。

但這件事兒長期一直不成功，因?yàn)樗茈y。即使腫瘤患者身上，血液里DNA基本都來自正常細(xì)胞的，來自癌細(xì)胞不到0.1%，要想在里面分析突變DNA，真的就是四個字：大海撈針！

但最近，液體活檢成功，大海撈針真的實(shí)現(xiàn)了！

液體活檢有三大應(yīng)用領(lǐng)域：腫瘤診斷、腫瘤篩查和腫瘤監(jiān)控。

液體活檢最成熟的應(yīng)用是腫瘤診斷和分型。比如，有些肺癌患者無法穿刺，醫(yī)生就會抽血做液體活檢，分析癌細(xì)胞到底是什么基因突變，從而決定是用化療、靶向藥還是免疫藥。

液體活檢另一個積極探索的領(lǐng)域是健康人的腫瘤篩查。現(xiàn)在癌癥篩查效率很低，只有少數(shù)癌癥有篩查方案，而且每種癌癥篩查方法還不一樣。抽一管血就能篩查多種癌癥，是大家的夢想，最近這塊兒也有突破，就連難以篩查的膽管癌、胰腺癌、卵巢癌等都看到了希望，下次有機(jī)會再展開講講。

液體活檢用于腫瘤監(jiān)控，就是今天要聊的微小殘留病灶MRD檢測。

準(zhǔn)確判斷是否有殘留癌細(xì)胞，是給患者提供有效個性化治療，讓癌癥真正變成慢性病管理模式的前提。

以前只能靠經(jīng)驗(yàn)猜，導(dǎo)致有的患者治療過度，有的患者治療不足。

MRD這個概念，最早是成功用于白血病的。最開始，MRD并不是檢測的循環(huán)腫瘤 DNA，而是檢測白血病細(xì)胞本身。

因?yàn)榘籽〖?xì)胞本身就是血液系統(tǒng)癌癥，通過血液或骨髓樣本監(jiān)測有沒有少量白血病細(xì)胞相對容易。所以白血病治療結(jié)束后，會定期檢查MRD，如果是陰性，那歲月靜好，如果是陽性，還越來越多，就提示復(fù)發(fā)。

但實(shí)體瘤直接在血液里找細(xì)胞不太行，因?yàn)榧词褂袣埩艏?xì)胞，能跑到血液里的也是鳳毛麟角，很難發(fā)現(xiàn)。

直到液體活檢技術(shù)成熟后，檢測循環(huán)腫瘤 DNA取得成功，才讓MRD從血液腫瘤擴(kuò)展到了實(shí)體瘤。尤其在肺癌、乳腺癌、腸癌等常見腫瘤類型中，積極數(shù)據(jù)已經(jīng)越來越多。

如果說微小殘留病灶就像家里打掃完衛(wèi)生后，沙發(fā)底下、墻角縫里藏著的灰塵。MRD檢測就像是拿著灰塵掃描儀，到處搜索落網(wǎng)之魚。

大家可以看出來了，MRD本質(zhì)上就是一種“腫瘤標(biāo)記物”，只不過比傳統(tǒng)使用的那些CA125、CA199啥的敏感和特異很多。當(dāng)然，也要貴不少。

（三）

定期監(jiān)控MRD是陰性還是陽性，能幫助一些困難的決策：

比如，早中期患者，手術(shù)和該做的治療都做了，怎么知道會不會復(fù)發(fā)？

以前基本只能等。現(xiàn)在，如果MRD持續(xù)陰性，就應(yīng)該安全，反之，哪怕手術(shù)看似切得很干凈，但MRD是陽性，那就說明某些地方還有殘留細(xì)胞，很可能會復(fù)發(fā)。

今年發(fā)表了英國做的長達(dá)12年的乳腺癌MRD隨訪研究（代號為EBLIS）。近200例早中期乳腺癌患者，在手術(shù)等治療后，開始定期做MRD檢測。

以前我們把這些患者當(dāng)作一個整體來統(tǒng)計復(fù)發(fā)率和生存期，但有了MRD檢測，發(fā)現(xiàn)這里面其實(shí)是截然不同的兩類患者：治療后MRD 陽性的患者，腫瘤復(fù)發(fā)概率很高，而MRD陰性的患者，尤其是持續(xù)監(jiān)測都是陰性的患者，幾乎沒有一個人出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，一直都活得好好的，其實(shí)就是治愈了。

圖片來源：參考文獻(xiàn)

哪怕復(fù)發(fā)，MRD也能提前發(fā)現(xiàn)。這次研究中，對于復(fù)發(fā)患者，MRD 檢測可以比影像提前近一年發(fā)現(xiàn)，最早的一個患者提前了超過3年！

復(fù)發(fā)腫瘤在影像上被看到，細(xì)胞數(shù)量已經(jīng)不少了，如果能提前1~3年發(fā)現(xiàn)，那治療起來肯定更容易，就像一個黑社會還沒成型的時候，瓦解起來更簡單。

腸癌里面研究也有類似發(fā)現(xiàn)?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的代號為DYNAMIC的試驗(yàn)證實(shí)，MRD可以指導(dǎo)2期腸癌患者的精準(zhǔn)治療。

手術(shù)后MRD持續(xù)陰性的患者，即使不化療，3年無復(fù)發(fā)生存率也高達(dá)92.5%，這個數(shù)字比MRD陽性、接受過化療的患者還要高。

未來，對于MRD持續(xù)陰性患者，減少治療強(qiáng)度，降低副作用，是大勢所趨。

（四）

另一個患者常常面臨的問題是：如果抗癌新藥效果很好，腫瘤消失了，到底需要用多久？停藥吧，害怕復(fù)發(fā)；一直用吧，錢包受不了，何況還有副作用。

PD-1免疫藥指南推薦用2年，我一般也是這么建議。但顯然這是人為規(guī)定的數(shù)字，憑啥不是23個月或者25個月？對吧。

我們知道，肯定不是所有人都需要用2年，因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)中很多人因?yàn)楦弊饔锰?，或者是錢不夠，都沒有用滿，腫瘤也并沒有復(fù)發(fā)。

但怎么知道停藥是不是安全？以前不敢冒險，都是盡量用兩年再說。但最近有臨床研究發(fā)現(xiàn)，如果MRD檢測持續(xù)陰性，就可以考慮提前停藥，后續(xù)復(fù)發(fā)風(fēng)險很低。

靶向藥也是類似情況。

中國肺癌大咖吳一龍教授的團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表了一個很有意思的研究。他們對比了60例用EGFR靶向藥效果非常好的中晚期肺癌患者。他們看起來都一樣，用藥后都達(dá)到了完全緩解，影像學(xué)看不出問題，腫瘤標(biāo)記物也正常，做了一次MRD檢查也是陰性。

這個研究的目的是回答兩個關(guān)鍵問題：

1.他們能停藥嗎？

2.如果停藥后復(fù)發(fā)，再用藥還有用嗎？

事實(shí)證明，這群看起來一樣的患者，其實(shí)有三類：

第一類患者停藥后真的一直沒事兒，一直MRD陰性，停藥是明智選擇。

第二類患者停藥后很快MRD就轉(zhuǎn)陽了，說明他們最高危，不能停藥，甚至應(yīng)該考慮加藥。

第三類最有意思，他們介于前面兩者之間，停藥后短期沒事兒，但過一陣子MRD或腫瘤標(biāo)記物就轉(zhuǎn)陽了，腫瘤出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

患者和患者確實(shí)是不同的。下一個重要問題：停藥后復(fù)發(fā)的患者，再用藥效果還會好嗎？

答案是肯定的！復(fù)發(fā)患者重啟靶向藥治療后，依然有高達(dá)96%的患者腫瘤再次顯著縮小，有一部分患者又實(shí)現(xiàn)了完全緩解。

從這個研究看起來，根據(jù)MRD情況來決定停藥與否，是個更好的選擇。如果MRD陰性，就可以考慮停藥，并持續(xù)監(jiān)控MRD，如果一直陰性，就不用擔(dān)心，如果啥時候出現(xiàn)陽性，就再次用藥。

還需要更大規(guī)模研究來重復(fù)這個結(jié)論，如果成功，我們就離把癌癥真正當(dāng)慢性病管理又近了一步。

這個思路并不新鮮，我們管理糖尿病和高血壓就是這樣：如果血糖或血壓超標(biāo)，就用藥。如果改變生活習(xí)慣后，血糖和血壓恢復(fù)正常，那就可以停藥?；仡^如果又高了，再吃藥控制。

血糖和血壓能這么做，就是因?yàn)槲覀冇泻芎玫某掷m(xù)檢測手段。以前癌癥沒法這么做，是因?yàn)闄z測水平不行，隨著MRD技術(shù)的成熟，我們看到了希望。

我們既不希望大家盲目地一直吃藥，覺得自己永遠(yuǎn)是患者，也不希望大家盲目地停藥，覺得自己啥事兒沒有。

（五）

微小殘留病灶MRD檢測在實(shí)體瘤中的應(yīng)用探索才剛剛開始，還有很多挑戰(zhàn)。

比如，它現(xiàn)在并不適合所有癌癥，主要因?yàn)橛行┠[瘤釋放到血液里的突變DNA很少，所以檢測很困難。

另外，MRD技術(shù)本身還在優(yōu)化和發(fā)展中，現(xiàn)在行業(yè)內(nèi)公司使用的技術(shù)有所不同，大家都覺得自己的最好，爭議肯定還會繼續(xù)，相信最后還是臨床效果好，性價比高的方案勝出。

MRD廣泛應(yīng)用的一個障礙是費(fèi)用。現(xiàn)在它還很貴，做一次數(shù)千元，如果長期定期監(jiān)控，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)著實(shí)不小。不過隨著使用的人越來越多，技術(shù)越來越成熟，價格肯定會下降。

不管怎么樣，微小殘留病灶MRD這件事兒本身的意義無需置疑，對癌癥精準(zhǔn)治療意義重大，應(yīng)用肯定會越來越廣。期待更多研究結(jié)果，也期待更可及的價格。

致敬生命！

致謝：感謝廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授對本文的建議和審核。

*本文旨在科普癌癥背后的科學(xué)，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

參考文獻(xiàn)：

1. Serial Postoperative Circulating Tumor DNA Assessment Has Strong Prognostic Value During Long-Term Follow-Up in Patients With Breast Cancer. JCO Precis Oncol. 2024 Apr:8:e2300456.

2. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med 2022;386:2261-2272

3. Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2024 Jul 1;10(7):932-940.

4. Minimal residual disease as a target for liquid biopsy in patients with solid tumours. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Jan;22(1):65-77.