【導(dǎo)讀】m7G修飾對于 tRNA 的生物學(xué)功能至關(guān)重要，并且已被發(fā)現(xiàn)能在多種人類癌癥中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。然而，METTL1 介導(dǎo)的 m7G tRNA 修飾在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）中的生物學(xué)功能尚不清楚。

5月14日，福建醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了研究論文，題為“METTL1-mediated m7G tRNA modification drives papillary thyroid cancer progression and metastasis by regulating the codon-specific translation of TNF-α”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)與正常對照組織相比，METTL1 在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）組織中顯著上調(diào)，并且與 PTC 的不良預(yù)后相關(guān)。功能分析證實，METTL1 以依賴其 tRNA 甲基轉(zhuǎn)移酶活性的方式促進 PTC 細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。通過分析包含 PTC 組織的微陣列，證實了 METTL1、WDR4 和 TNF-α 表達(dá)之間的正相關(guān)關(guān)系，這些表達(dá)影響 PTC 的增殖和轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明 METTL1 介導(dǎo)的 m7G tRNA 修飾在調(diào)節(jié) PTC 中密碼子特異性翻譯效率方面具有致癌作用，并表明靶向 METTL1 可能是一種有前景的治療策略，通過抑制 PTC 細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移來克服 PTC 進展。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07716-8#Sec28

研究背景

01

甲狀腺癌在全球癌癥發(fā)病率中排名第九，且其發(fā)病率每年都在上升。甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺癌中最常見的組織學(xué)類型，占所有甲狀腺癌的 80% 以上，其特征是包膜浸潤和周圍器官受壓的傾向增加以及向局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高。盡管 PTC 患者的預(yù)后良好，10 年生存率高于 90%，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、包膜浸潤、甲狀腺外侵犯甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍很常見。PTC 癌變的啟動因素已被報道為單個突變，如 BRAF V600E 突變、KRAS S65N 突變以及 RET 原癌基因（RET）/PTC 重排。然而，許多 PTC 患者并未表現(xiàn)出這些體細(xì)胞改變，這表明存在某些獨立于體細(xì)胞突變驅(qū)動 PTC 腫瘤發(fā)生和進展的分子機制。因此，迫切需要探索分子網(wǎng)絡(luò)以揭示潛在的治療靶點，從而預(yù)防 PTC 的進展和轉(zhuǎn)移。

TNF-α 對 METTL1 驅(qū)動的進展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要

02

為了驗證腫瘤壞死因子α（TNF-α）在 METTL1 驅(qū)動的甲狀腺乳頭狀癌（PTC）細(xì)胞加速增殖和增強轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用，研究人員進一步在 METTL1 敲低細(xì)胞和對照細(xì)胞中利用重組 TNF-α 蛋白進行了挽救實驗。研究人員發(fā)現(xiàn)，補充重組 TNF-α 蛋白部分恢復(fù)了 METTL1 敲低 PTC 細(xì)胞在體外和體內(nèi)被抑制的增殖能力。在轉(zhuǎn)移能力方面，TNF-α 重組蛋白挽救的 METTL1 敲低細(xì)胞也表現(xiàn)出類似的結(jié)果。此外，研究人員使用了一種 TNF-α 抑制劑 R-7050。研究顯示，TNF-α 抑制劑 R-7050 特異性抑制了野生型 PTC 細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明 TNF-α 是 METTL1 介導(dǎo)的 PTC 細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的主要下游靶點。

TNF-α 對 METTL1 驅(qū)動的進展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了 METTL1/WDR4 表達(dá)和 m7G tRNA 修飾在調(diào)節(jié) TNF-α mRNA 翻譯以及 PTC 進展和轉(zhuǎn)移方面具有強大的生理功能。本研究數(shù)據(jù)揭示了 METTL1 介導(dǎo) PTC 發(fā)展的機制，并為建立新的 PTC 治療策略提供了分子基礎(chǔ)。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07716-8

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