樹突狀細胞（DC）發(fā)起和持續(xù)的癌癥免疫周期對于有效的內(nèi)源性和治療性動員的抗腫瘤T細胞反應(yīng)是必不可少的。這就需要攜帶抗原的DCs從腫瘤微環(huán)境（TME）持續(xù)遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)（tdLNs）。

2025年6月25日，西湖大學周挺團隊在Nature在線發(fā)表題為“Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity”的研究論文，該研究通過對人類和小鼠腫瘤的縱向分析，觀察到在腫瘤進展過程中，tdLNs中遷移的常規(guī)cDCs（mig-cDCs）逐漸減少。這種下降損害了腫瘤特異性T細胞啟動和隨后的T細胞對TME的供應(yīng)。利用全基因組的體內(nèi)CRISPR篩選，該研究發(fā)現(xiàn)磷酸二酯酶5 （PDE5）及其底物環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP）是DC遷移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。晚期腫瘤破壞了DC中cGMP的合成，降低了它們的運動能力，而PDE5的擾動保留了cGMP庫，恢復了DC的遷移。

從機制上講，cGMP通過Rho相關(guān)因子增強了肌球蛋白-II活性，擴展了cGMP調(diào)節(jié)的阿米巴樣從盤基骨柱向哺乳動物免疫細胞遷移的模式。西地那非（也稱為偉哥）對PDE5的藥理學抑制恢復了mig-cDC對晚期tdLNs的歸巢，并以DC依賴的方式維持抗腫瘤免疫。總之，該研究發(fā)現(xiàn)將基本的DC間質(zhì)運動與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來，揭示了其在TME中的破壞促進了免疫逃避，其增強為DC中心免疫治療提供了一個有希望的方向。

一旦在組織中播種，樹突狀細胞隨機地在周圍環(huán)境中導航，并作為移動的免疫哨兵偵察抗原。在感知危險信號或炎癥刺激后，DCs經(jīng)歷成熟并上調(diào)CCR7。其中一小部分，包括1型和2型cdc (cDC1s和cDC2s)，對淋巴內(nèi)皮上的CCL21有反應(yīng)，并通過淋巴管遷移到tdLNs，在那里它們被稱為mig-cDCs。在那里，它們與LN-駐留的cDCs合作，啟動強大的腫瘤特異性T細胞啟動。從TME到tdLNs的漫長旅程，雖然為mig-cDCs進一步成熟提供了時間和細胞事件，但也代表了腫瘤可以利用免疫逃避的潛在脆弱性。

作為快速遷移的白細胞，DCs如何將環(huán)境信號轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)事件并快速調(diào)整其遷移模式尚不清楚。在三維（3D）組織中，樹突狀細胞采用變形蟲樣遷移模式（以變形蟲Dictyostelium命名），對整合素介導的局點黏附要求最低，使其能夠快速變形和擠壓組織。這個過程是由肌動蛋白-肌球蛋白復合物和小GTPase驅(qū)動的，它們通過與細胞外基質(zhì)的摩擦耦合共同產(chǎn)生向前推進。

肌動蛋白池和肌球蛋白II活性在細胞前部或后部的不對稱協(xié)調(diào)決定了DCs是處于尋找/加工抗原的靜態(tài)期還是運動的流動期。當樹突狀細胞穿過組織時，它們的運動動態(tài)適應(yīng)來自環(huán)境的生化（如一氧化氮、細胞因子、趨化因子和生長因子）和物理信號（如基質(zhì)剛度和約束）。然而，這些信號在TME中經(jīng)常被扭曲。TME誘導的改變?nèi)绾斡绊慏C間質(zhì)運動性及其對抗腫瘤免疫的影響仍未解決。

該研究將注意力轉(zhuǎn)向了mig-cDCs及其在腫瘤進展過程中啟動從TME到tdLNs的免疫周期的能力。該研究發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤的進展，tdLNs中的mig-cDCs逐漸下降。為了理解這種下降，研究人員在DC中開發(fā)了一種全基因組的體內(nèi)CRISPR篩選，并將這種下降與DC間質(zhì)運動性抑制聯(lián)系起來，該抑制由PDE5和可溶性鳥酰環(huán)化酶（sGC）維持的細胞內(nèi)cGMP控制。

DC體內(nèi)CRISPR的篩選和驗證（圖源自Nature）

晚期腫瘤DCs中cGMP水平的降低損害了其間質(zhì)運動性，限制了tdLNs的歸巢。藥物抑制PDE5可提高細胞內(nèi)cGMP水平，恢復DC遷移能力，從而增強抗腫瘤T細胞反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了mig-cDCs及其間質(zhì)運動性在維持有效抗腫瘤免疫中的重要作用。此外，該研究為PDE5抑制劑西地那非（也稱為偉哥）的臨床抗腫瘤作用提供了機制免疫學解釋。

西湖大學周挺研究員為本研究通訊作者，博士生湯海潮和韋宗仿為共同第一作者。西湖大學章永登課題組提供樹突細胞超分辨成像，北京協(xié)和醫(yī)院吳煥文團隊和西湖大學附屬杭州市第一人民醫(yī)院夏冰團隊提供臨床樣本，西湖大學李旭課題組鑒定了cGMP結(jié)合蛋白，上海交大醫(yī)學院Florent Ginhoux和劉兆遠課題組提供樹突細胞相關(guān)小鼠品系。感謝西湖大學動物中心、成像平臺、流式平臺、質(zhì)譜平臺等多個平臺的技術(shù)支持。本研究獲得了西湖實驗室、西湖大學、西湖教育基金會、科技部以及國家自然科學基金委的相關(guān)經(jīng)費支持。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9