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從“兩難平衡”到“精準(zhǔn)破局”，卒中抗栓治療迎來機(jī)制革新。

抗凝藥物是通過調(diào)控凝血因子發(fā)揮抗凝作用的藥物，臨床廣泛用于非瓣膜性房顫、靜脈血栓栓塞、卒中等血栓性疾病的防治[1]。但其在有效預(yù)防血栓的同時(shí)，不可避免伴隨出血風(fēng)險(xiǎn)，尤以顱內(nèi)、消化道等部位的嚴(yán)重出血為甚。這使得抗凝藥物的臨床應(yīng)用，始終面臨著“抗栓獲益”與“出血風(fēng)險(xiǎn)”的矛盾。

如何探尋理想抗凝藥物以實(shí)現(xiàn)獲益與風(fēng)險(xiǎn)的完美平衡？選擇性FXIa抑制劑Asundexian以精準(zhǔn)抑制血栓形成、保留正常止血功能的獨(dú)特機(jī)制，為破解這一困境提供了全新方案?；诖耍t(yī)學(xué)界特邀中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院陳會(huì)生教授，就“抗凝新紀(jì)元：Asundexian如何破解‘療效 vs 安全性’難題？”主題展開深度探討。

臨床現(xiàn)實(shí)困境，出血顧慮導(dǎo)致的抗栓治療缺口

陳會(huì)生教授指出，臨床一直期待兼具高效與安全性的抗凝藥物。在具體的臨床實(shí)踐中，常會(huì)遇到這種情況：患者需抗凝但出血風(fēng)險(xiǎn)高，能不能啟動(dòng)治療、何時(shí)啟動(dòng)治療成為難題。盡管已有相關(guān)國際研究，但尚未形成明確結(jié)論，且歐美人群數(shù)據(jù)為主，中國人群特異性證據(jù)匱乏。

以房顫患者為例，抗凝治療是降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的基石，但I(xiàn)MPACT-AF研究顯示，亞洲地區(qū)口服抗凝藥使用率不足38%，東歐和南美洲地區(qū)口服抗凝藥使用率稍高一些，但也不足40%。這種現(xiàn)象背后，隱含著醫(yī)療體系和資源可及性的地區(qū)差異，更重要的是醫(yī)患對出血并發(fā)癥的過度擔(dān)憂，以及缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評估體系[1-2]。

如何破局？臨床需借鑒研究證據(jù)，平衡出血風(fēng)險(xiǎn)與獲益，進(jìn)行個(gè)體化評估。值得關(guān)注的是，陳會(huì)生教授團(tuán)隊(duì)的臨床實(shí)踐更為積極——僅 20%~30%患者因出血顧慮推遲抗凝，這一數(shù)據(jù)顯著低于國際平均水平，為中國人群抗凝策略提供了本土化參考。

著眼機(jī)制，Asundexian為何是“血栓天敵、止血之友”？

陳會(huì)生教授表示，Asundexian的創(chuàng)新核心在于其對FXIa的選擇性抑制機(jī)制。傳統(tǒng)抗凝藥物因干擾了外源性途徑的生理性止血，不可避免地增加出血風(fēng)險(xiǎn)；而FXIa對生理性止血影響較小，這為選擇性干預(yù)提供了理論基礎(chǔ)[3]。

從作用機(jī)制看，Asundexian通過直接、可逆地結(jié)合FXIa活性位點(diǎn)，特異性抑制內(nèi)源性凝血途徑。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其可顯著延長APTT（即活化部分凝血活酶時(shí)間，為內(nèi)源性途徑指標(biāo)），但對PT（凝血酶原時(shí)間，為外源性途徑指標(biāo)）無明顯影響[4]。這種精準(zhǔn)阻斷血栓形成、保留創(chuàng)傷止血功能的特性，正是其被稱為“血栓的敵人，止血的朋友”的原因。

在臨床價(jià)值層面，Asundexian的小分子結(jié)構(gòu)賦予了其口服便捷的顯著優(yōu)勢，還具有半衰期14-21小時(shí)、起效/消退迅速且具有可逆性抑制的特點(diǎn)[4]，這使老年患者或正在服用抗栓藥物等高出血風(fēng)險(xiǎn)人群也有了安全抗凝的可能，尤其是在非心源性卒中領(lǐng)域，其選擇性機(jī)制更打破了“傳統(tǒng)抗凝禁忌”的認(rèn)知局限；短半衰期和可逆抑制特性，使急診手術(shù)時(shí)機(jī)與出血處理更可控，助力突破傳統(tǒng)治療邊界，平衡療效與安全。

基于研究證據(jù)，抗栓療效與出血安全性的雙重驗(yàn)證

目前，臨床研究數(shù)據(jù)已充分驗(yàn)證了FXI通路作為抗凝靶點(diǎn)的優(yōu)勢。發(fā)表于Lancet的Ⅱ期研究PACIFIC-AF顯示，在CHA2DS2-VASc評分≥2分的房顫患者中，Asundexian 20mg和50mg每日一次可實(shí)現(xiàn)FXIa近完全抑制，且出血率顯著低于阿哌沙班，證實(shí)了安全性良好的特性[5]。

同樣發(fā)表于Lancet的Ⅱb期試驗(yàn)PACIFIC-Stroke研究則聚焦急性非心源性缺血性卒中患者，雖主要終點(diǎn)未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但50mg組顯示出缺血性卒中復(fù)發(fā)減少的趨勢，且未增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其在動(dòng)脈粥樣硬化亞組中獲益更為顯著[6]。這一結(jié)果突破了“非心源性卒中不適合抗凝”的傳統(tǒng)觀念，為該類患者抗栓策略提供了新方向。

值得關(guān)注的是，PACIFIC-AMI研究也同樣證實(shí)Asundexian與阿司匹林、P2Y12抑制劑的三聯(lián)治療具有良好耐受性[7]。

陳會(huì)生教授認(rèn)為，現(xiàn)有研究明確了Asundexian整體安全性特征，目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期待其能為藥物有效性提供確定性結(jié)論。從現(xiàn)有證據(jù)看，Asundexian在房顫、動(dòng)脈粥樣硬化及隱源性卒中人群中均展現(xiàn)出潛在應(yīng)用空間，其精準(zhǔn)抗栓機(jī)制或?yàn)椴煌ㄐ约膊〉膫€(gè)體化治療開辟新路徑。

范式革新：從“被動(dòng)妥協(xié)”向“主動(dòng)精準(zhǔn)”的跨越

陳會(huì)生教授指出，從藥物研發(fā)邏輯看，Asundexian能否將其理論優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為臨床獲益，是決定其應(yīng)用邊界的關(guān)鍵突破點(diǎn)。若這一機(jī)制得以充分驗(yàn)證，該藥物作為首個(gè)實(shí)現(xiàn)“抗栓不干擾正常凝血”的創(chuàng)新藥物，有望在眾多血栓性疾病中找到適用場景。Asundexian的出現(xiàn)標(biāo)志著抗凝治療從“被動(dòng)妥協(xié)”向“主動(dòng)精準(zhǔn)”的重要轉(zhuǎn)變，其革命性意義體現(xiàn)在三個(gè)層面：

1、促進(jìn)治療理念向精準(zhǔn)化轉(zhuǎn)型

傳統(tǒng)抗凝藥如同地毯式轟炸，對生理性止血和病理性血栓均產(chǎn)生抑制；而Asundexian猶如精準(zhǔn)導(dǎo)彈，僅針對血栓形成的內(nèi)源性途徑，打擊病理性血栓，保護(hù)正常止血，推動(dòng)抗凝理念從廣譜抑制邁向精準(zhǔn)制導(dǎo)。

2、拓展治療人群的邊界

非心源性卒中、高出血風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)雜合并癥、老年患者等傳統(tǒng)“治療禁區(qū)”人群，有望因Asundexian獲得安全抗凝治療機(jī)會(huì)。陳會(huì)生教授強(qiáng)調(diào)，Asundexian的獨(dú)特機(jī)制賦予了其廣泛的臨床想象空間：無論是單藥用于房顫、靜脈血栓等傳統(tǒng)抗凝領(lǐng)域，還是與抗血小板藥物聯(lián)合用于動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，其精準(zhǔn)抗栓特性均可能帶來治療策略的革新和整體治療窗口的拓寬。當(dāng)然，這些潛力的釋放仍需依賴高質(zhì)量臨床研究的證據(jù)支撐，尤其在不同人群中的療效與安全性數(shù)據(jù)亟待探索。

3、推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)踐

作為新型抗凝藥物的代表，Asundexian已展現(xiàn)出超越傳統(tǒng)藥物的機(jī)制優(yōu)勢，成為抗凝治療領(lǐng)域的“希望之星”。從抗凝治療發(fā)展史看，華法林開創(chuàng)了抗凝治療時(shí)代，非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（NOACs）提升了便利性與安全性，而FXIa抑制劑則實(shí)現(xiàn)了機(jī)制和理念的根本突破，堪稱抗凝治療的第三次革命。

小結(jié)

在抗凝治療領(lǐng)域，Asundexian通過選擇性抑制FXIa通路，首次在理論與實(shí)踐層面實(shí)現(xiàn)了抗栓療效與出血安全性的平衡，為解決臨床長期困境提供了創(chuàng)新方案。隨著研究深入，期待這一創(chuàng)新藥物推動(dòng)抗凝治療進(jìn)入精準(zhǔn)化、個(gè)體化的全新時(shí)代。

專家簡介

陳會(huì)生教授

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

• 主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任，遼寧省腦血管病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任，遼寧省腦卒中質(zhì)控中心主任。
  

• 兼任遼寧省腦血管病臨床協(xié)同創(chuàng)新聯(lián)盟理事長，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員及腦血管病學(xué)組委員，中國卒中學(xué)會(huì)理事，全軍神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)常委，遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)前任主任委員；國內(nèi)多個(gè)雜志副主編及編委。
  

• 主要研究方向：腦卒中的基礎(chǔ)與臨床研究；衰老。
  

• 作為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，共獲得國家科技部慢病專項(xiàng)子課題1項(xiàng)，國家衛(wèi)健委腦防委多中心課題2項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金5項(xiàng)，遼寧省科技攻關(guān)計(jì)劃5項(xiàng)等；以第一或通訊作者在

  JAMA

  （3篇）、

  JAMA Neurology

  JACC

  Nature Communications

  （2篇）等國際專業(yè)期刊發(fā)表SCI收錄論文100余篇。以第一承擔(dān)人身份獲得遼寧省自然科學(xué)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，遼寧省醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)。榮立三等功1次，二等功1次。

參考文獻(xiàn)：

[1] 彭斌,崔麗英.抗凝與出血:臨床決策的平衡與選擇[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志, 2018, 9(2):6.

[2] Vinereanu D, Lopes R D, Bahit M C, et al. A multifaceted intervention to improve treatment with oral anticoagulants in atrial fibrillation (IMPACT-AF): an international, cluster-randomised trial[J]. Lancet, 2017,390(10104):1737-1746.

[3] 閆司達(dá)，袁江林，魏群超，等. FXIa抑制劑asundexian關(guān)鍵中間體的合成工藝研究[J]. 中國藥物化學(xué)雜志，2023, 33(9):649-655.

[4] 姚惠敏，嚴(yán)思敏，徐偉，等. 新型抗凝藥Asundexian的研究進(jìn)展[J]. 2018, 9(2):6.

[5] Piccini JP, Caso V, Connolly SJ,et al. Safety of the oral factorXIa inhibitor asundexian compared with apixaban in patients withatrial fibrillation (PACIFIC-AF) :a multicentre, randomised, double-blind, double-dummy, dose-finding phase 2 study [J] .Lancet, 2022, 399 (10333) : 1383-1390.

[6] Shoamanesh A, Mundl H, Smith EE, et al. Factor XIa inhibitionwith asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke(PACIFIC-Stroke) : an international,randomised,double-blind,placebo-controlled, phase 2b trial [J] . Lancet,2022,400(10357) : 997-1007.

[7] Shoamanesh A, Mundl H, Smith EE, et al. Factor XIa inhibitionwith asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke(PACIFIC-Stroke) : an international,randomised,double-blind,placebo-controlled, phase 2b trial [J] . Lancet,2022,400(10357) : 997-1007.

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