50 years of Progress

非小細(xì)胞肺癌

50年“變形記”

過去半個(gè)世紀(jì)，胸部腫瘤學(xué)領(lǐng)域經(jīng)歷了翻天覆地的變化。我們已從肺癌生物學(xué)認(rèn)知匱乏、篩查手段有效性未經(jīng)驗(yàn)證、治療手段收效甚微的時(shí)代，邁入了分子圖譜分析技術(shù)普及、低劑量CT篩查顯著提升生存率、治療手段持續(xù)拓展的新紀(jì)元。與此同時(shí)，支持治療及臨終關(guān)懷領(lǐng)域亦取得重大進(jìn)步，構(gòu)建起覆蓋疾病全周期的現(xiàn)代腫瘤照護(hù)框架。近日，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）組織專家團(tuán)隊(duì)撰寫綜述，系統(tǒng)闡述了過去半個(gè)世紀(jì)肺癌領(lǐng)域關(guān)鍵問題的解決路徑，涵蓋預(yù)防、分期、篩查、診斷、治療及支持治療六大方向，旨在為臨床實(shí)踐提供歷史參照與發(fā)展啟示。

預(yù)防

吸煙是肺癌的主要原因，也是可預(yù)防癌癥和非癌癥死亡（包括心血管和肺部疾?。┑氖滓颍蚰壳坝?2.5億吸煙者。

1. 戒煙有效措施

• 心理咨詢與藥物治療已被證實(shí)對戒煙具有顯著效果，即便是簡短的建議也能顯著提升長期戒斷率；

• 個(gè)性化咨詢和電話干預(yù)能帶來額外獲益；

• 尼古丁替代療法也能提高戒斷率。

2. 其他風(fēng)險(xiǎn)因素

• 氡：放射性氣體，常積聚在鈾礦石（含鈾巖石）區(qū)域的住宅中。

• 空氣污染：PM2.5與非吸煙者非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，尤其是EGFR突變型）發(fā)病相關(guān)。

• 家族史：已納入肺癌篩查標(biāo)準(zhǔn)，既適用于煙草暴露人群，也適用于非吸煙者。家族性T790M突變在EGFR突變型NSCLC患者亞群中已有報(bào)道，但尚未廣泛應(yīng)用于種系檢測與風(fēng)險(xiǎn)評估；

• 石棉：石棉是導(dǎo)致肺癌和胸膜間皮瘤的主要環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，在美國和歐盟已被禁止，但在俄羅斯、中國和非洲等地仍廣泛使用。

篩查

肺癌患者總體生存率（OS）較差的部分原因是，三分之二的患者最初被診斷為晚期。NLST和NELSON兩項(xiàng)里程碑式研究證實(shí)，低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（LDCT）篩查顯著降低高危人群的肺癌特異性死亡率，NLST還顯示出對全因死亡率的益處，德國LUSI等研究也進(jìn)一步證明了該篩查方法在其他人群中的價(jià)值。

1. 篩查標(biāo)準(zhǔn)演變

• USPSTF 2013標(biāo)準(zhǔn)：55-74歲，吸煙量≥30包年，存在種族/性別差異。

• 2021年USPSTF更新標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥50歲，吸煙量≥20包年，但仍未完全消除差異。

• 提議進(jìn)一步完善標(biāo)準(zhǔn)：如去除戒煙持續(xù)時(shí)間要求等。風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型如PLCOm2012和Liverpool Lung Check評分敏感性和特異性更高，但臨床應(yīng)用未統(tǒng)一，其預(yù)測能力可能通過生物標(biāo)志物等增強(qiáng)。在一些亞洲人群中，篩查對不吸煙者也有潛在益處。

2. 偶發(fā)肺結(jié)節(jié)管理

• 偶發(fā)肺結(jié)節(jié)系統(tǒng)管理可促進(jìn)早期肺癌檢測，部分肺結(jié)節(jié)篩查項(xiàng)目效果優(yōu)于基于風(fēng)險(xiǎn)的篩查方案。

• 不斷提高篩查可及性，美國合格人群的篩查率在1%-16%，英國等社區(qū)篩查項(xiàng)目可達(dá)30%。

分期

1. 分期體系的起源與發(fā)展

• 開端 (1968年)： 肺癌于1968年被納入TNM分期系統(tǒng)，旨在標(biāo)準(zhǔn)化描述疾病的解剖范圍。

• 早期修訂 (1973 - 第6版)： 美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）同意共同制定后續(xù)所有分期系統(tǒng)后，肺癌分期系統(tǒng)的第二版于1973年正式提出。第2版至第6版的修訂主要基于美國兩家機(jī)構(gòu)提供的小型數(shù)據(jù)集。

• 國際化數(shù)據(jù)集的建立（第6版前后）： 在第6版修訂之前，各方達(dá)成共識，由IASLC負(fù)責(zé)為未來的修訂創(chuàng)建國際性數(shù)據(jù)集。因此，第6版所做的改動非常有限。

• IASLC主導(dǎo)的現(xiàn)代修訂（第7、8、9版）： 此后，IASLC的分期與預(yù)后因素小組為肺癌分期系統(tǒng)的第7、8和9版提出了修訂建議，并獲得AJCC和UICC的批準(zhǔn)。

• 范圍擴(kuò)展（第8版起）： IASLC從第8版負(fù)責(zé)胸膜間皮瘤和胸腺惡性腫瘤分期的制定。

2. 分期修訂變化

第7版

主要更新

T分期整合腫瘤大??；細(xì)化M分期

第8版

確立IASLC淋巴結(jié)圖譜，提出淋巴結(jié)分區(qū)概念

第9版

N2細(xì)分N2a（單站縱隔轉(zhuǎn)移）、N2b（多站縱隔轉(zhuǎn)移）；M1c分M1c1（單器官轉(zhuǎn)移）、M1c1（多器官轉(zhuǎn)移）

3. 臨床分期診斷工具演變

• CT、MRI和PET-CT成為資源豐富地區(qū)常規(guī)分期實(shí)踐的重要組成部分。

• 侵入性縱隔淋巴結(jié)分期從縱隔鏡發(fā)展到微創(chuàng)EBUS和內(nèi)鏡超聲，EBUS在特異性和敏感性方面不劣于縱隔鏡檢查，且并發(fā)癥更少。

• 其他侵入性縱隔淋巴結(jié)評估技術(shù)可進(jìn)入特定淋巴結(jié)區(qū)域。

• 第9版TNM胸腺惡性腫瘤分期系統(tǒng)于2025年在全球生效，第10版修訂工作已啟動，如何將基因定義的亞型（如EGFR、ALK）及其他預(yù)后生物標(biāo)志物整合到分期體系中是一個(gè)待解決的問題。

4. 淋巴結(jié)評估最低標(biāo)準(zhǔn)

ACOSOG Z0030研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)中對直徑小于2厘米的外周型NSCLC患者進(jìn)行精細(xì)系統(tǒng)采樣和縱隔淋巴結(jié)清掃結(jié)果相似，但觀察性研究表明病理淋巴結(jié)分期質(zhì)量與生存率改善相關(guān)。IASLC將病理淋巴結(jié)評估充分性納入切除完整性定義，提出“R-uncertain”類別，與較差生存率相關(guān)。歐洲胸外科協(xié)會和美國癌癥委員會（CoC）曾嘗試制定淋巴結(jié)評估標(biāo)準(zhǔn)，CoC要求檢查≥1個(gè)肺門和3個(gè)縱隔站，通過解剖名稱或編號識別淋巴結(jié)站，并進(jìn)行同步病理報(bào)告。

診斷

1. 微創(chuàng)技術(shù)的演變

• 胸部穿刺（TTNA）自1965年首次問世以來，其診斷準(zhǔn)確率可達(dá)67-97%，但存在氣胸和出血風(fēng)險(xiǎn)，該技術(shù)目前僅適用于外周肺部病變，無法評估縱隔淋巴結(jié)。

• 支氣管鏡檢查在1960年代引入，實(shí)現(xiàn)了氣道內(nèi)可視化及活檢操作，但對外周結(jié)節(jié)的診斷率較低（14%-31%）。

• 電磁導(dǎo)航支氣管鏡（EMN）可引導(dǎo)支氣管鏡定位外周結(jié)節(jié)，隨機(jī)試驗(yàn)顯示其與CT引導(dǎo)TTNA診斷率相當(dāng)?shù)l(fā)癥發(fā)生率更低。

• 機(jī)器人支氣管鏡平臺的發(fā)展提高了診斷準(zhǔn)確性和陽性率，最高可達(dá)85%。

• 冷凍活檢也可通過支氣管鏡進(jìn)行，其診斷率與經(jīng)支氣管肺泡灌洗術(shù)相當(dāng)。

2. 超聲支氣管鏡（EBUS）

縱隔鏡檢查長期以來一直是肺癌縱隔分期的金標(biāo)準(zhǔn)，但存在局限性，包括難以觸及深部肺門淋巴結(jié)。EBUS技術(shù)將超聲與支氣管鏡結(jié)合，既能顯示淋巴結(jié)又能進(jìn)行活檢，顯著提升了后縱隔淋巴結(jié)的可及性。該技術(shù)于2004年（徑向探頭）和2005年（凸面探頭）獲得FDA批準(zhǔn)，徹底革新了縱隔分期方法，診斷準(zhǔn)確率高達(dá)90%。EBUS與縱隔鏡檢查具有高度一致性，可觸及前縱隔淋巴結(jié)包括N1-N3（超越傳統(tǒng)縱隔鏡），現(xiàn)已成為主要的縱隔分期工具。

3. 介入治療

對于中央氣道阻塞，采用硬性或可彎曲支氣管鏡技術(shù)（如支架置入術(shù)）的治療性支氣管鏡操作技術(shù)成功率可達(dá)93%，并能改善呼吸困難癥狀與生活質(zhì)量。最新指南建議將治療性支氣管鏡檢查作為惡性氣道阻塞的輔助治療手段。惡性胸腔積液引流可顯著緩解呼吸困難并提升運(yùn)動耐量。其他肺部干預(yù)措施如超聲引導(dǎo)胸膜介入治療，可結(jié)合化學(xué)胸膜固定術(shù)或留置導(dǎo)管置入，具體方案需根據(jù)肺復(fù)張能力及患者意愿進(jìn)行選擇。

病理

肺癌的組織學(xué)分類在過去50年間經(jīng)歷了重大演變。2011年國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）/美國胸科學(xué)會（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）共同制定的多學(xué)科國際肺腺癌分類標(biāo)準(zhǔn)，已成為當(dāng)前分類體系的基石。肺癌病理分類方面的突破性進(jìn)展主要體現(xiàn)在：對不同組織學(xué)亞型的認(rèn)知深化、驅(qū)動癌基因改變的識別、PD-L1表達(dá)水平用于指導(dǎo)免疫治療和新輔助治療后切除標(biāo)本的評估。

1. 組織學(xué)亞型分類和分級

• WHO系列肺腫瘤分類專著定義了組織學(xué)亞型并根據(jù)生物學(xué)認(rèn)識完善了分類體系，最新版本強(qiáng)調(diào)整合分子檢測。

• 現(xiàn)行分類摒棄了“支氣管肺泡癌”（BAC）這一術(shù)語，轉(zhuǎn)而采用原位腺癌（AIS）和和微浸潤性腺癌（MIA）等術(shù)語，同時(shí)根據(jù)主要病理模式對腺癌分類進(jìn)行了修訂。

• IASLC提出的浸潤性非黏液性肺腺癌分級系統(tǒng)被納入WHO分類。新版分類中根據(jù)主要亞型及高于20%的高級別成分［包括實(shí)性、微乳頭、篩狀或復(fù)雜腺體成分（融合腺體及促結(jié)締組織增生性間質(zhì)內(nèi)浸潤的單個(gè)細(xì)胞）］將腺癌分為3組，通過此三級分層系統(tǒng)，其預(yù)后預(yù)測價(jià)值不但優(yōu)于主要組織學(xué)亞型的分級系統(tǒng)，并且較納入核分裂、核分級、細(xì)胞學(xué)分級、氣腔播散和壞死的訓(xùn)練模型更優(yōu)。

2. 驅(qū)動基因改變的識別和分類

• EGFR：2004年在NSCLC患者亞組中發(fā)現(xiàn)了EGFR激酶域突變，并證實(shí)這些突變與對EGFR TKI的臨床反應(yīng)存在顯著相關(guān)性。最新研究還提出了基于結(jié)構(gòu)的分子分類體系，將EGFR突變劃分為增敏突變、外顯子20插入突變以及PACC等罕見突變類型。

• ALK：2007年首次在肺癌中發(fā)現(xiàn)了具有轉(zhuǎn)化活性的EML4-ALK基因融合，從而導(dǎo)致ALK激酶的異常表達(dá)，這一發(fā)現(xiàn)迅速轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，短短兩年內(nèi)促成了首個(gè)獲批藥物克唑替尼的問世。

3. PD-L1檢測標(biāo)準(zhǔn)化

Blueprint項(xiàng)目評估了多種PD-L1免疫組化檢測方法在商業(yè)應(yīng)用與臨床試驗(yàn)中的一致性，研究證實(shí)22C3、28-8和SP263三種檢測方法具有互換性。

4. 新輔助治療后NSCLC切除標(biāo)本的病理評估標(biāo)準(zhǔn)

過去五年間，多項(xiàng)III期新輔助治療及圍手術(shù)期免疫化療試驗(yàn)確立了該方案作為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。病理學(xué)完全緩解或主要病理學(xué)緩解被視為總生存期的替代終點(diǎn)指標(biāo)，但尚未得到充分驗(yàn)證。為規(guī)范新輔助系統(tǒng)治療后的病理反應(yīng)評估，學(xué)界已提出多種病理反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)，例如IASLC病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)及免疫相關(guān)病理反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（irPRC）。

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編輯：Faline

審校：Faline

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執(zhí)行：Squid

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