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JACS:基于模式識(shí)別和 MHAT 環(huán)合反應(yīng)的(?)-Neocucurbol C全合成

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近日,美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校Universityof Illinois ChicagoAlexander Adibekian課題組與美國(guó)埃默里大學(xué)(Emory University)代明驥課題組聯(lián)合實(shí)現(xiàn)了具有獨(dú)特的[6.6.5.5.6]五環(huán)稠合骨架和九個(gè)手性中心的復(fù)雜二萜天然產(chǎn)物(?)-neocucurbol C的首次不對(duì)稱全合成。其合成路線的關(guān)鍵步驟包括:1)利用Kwon氫解脫烷基化反應(yīng)精準(zhǔn)移除(+)-nootkatone上多余的異丙烯基;2)通過 Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng),高效引入芳環(huán)作為E環(huán)的前體;3)借助氧化去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng),成功構(gòu)筑了關(guān)鍵的氧雙環(huán)結(jié)構(gòu);4)利用金屬催化氫原子轉(zhuǎn)移引發(fā)的還原性自由基環(huán)化,完成了整個(gè)復(fù)雜多環(huán)骨架的搭建。經(jīng)過后續(xù)的官能團(tuán)修飾,作者最終以24步首次完成了(?)-neocucurbol C的全合成。此外,作者還對(duì)(?)-neocucurbol C及其關(guān)鍵合成中間體進(jìn)行了細(xì)胞毒性評(píng)價(jià),篩選出具有優(yōu)異抗癌活性的新型先導(dǎo)化合物,為后續(xù)的藥物開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上,文章鏈接DOI:10.1021/jacs.5c08224。


(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

正文

Neocucurbols (1-5) 是一類由深海真菌Neocucurbitaria unguis-hominis產(chǎn)生的二萜類天然產(chǎn)物。其核心結(jié)構(gòu)特征在于neocucurbols A-D (1-4) 擁有一個(gè)罕見的[6.6.5.5.6]五環(huán)稠合骨架,內(nèi)含三個(gè)橋環(huán)體系(包括雙環(huán)[5.3.1]十一烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷和氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷)及多達(dá)九個(gè)手性中心。而neocucurbols E-H則具有獨(dú)特的[6.8.6]三環(huán)骨架。該家族復(fù)雜的環(huán)系和多手性中心使其成為極具挑戰(zhàn)性的合成目標(biāo),其骨架與紫杉醇和vinigrol等著名天然產(chǎn)物相類似。但是到目前為止,尚無關(guān)于neocucurbols的全合成報(bào)道。近日,美國(guó)伊利諾伊大學(xué)芝加哥分校Alexander Adibekian課題組與美國(guó)埃默里大學(xué)代明驥課題組首次報(bào)道了neocucurbol C (3) 的不對(duì)稱全合成。其合成策略基于對(duì)分子結(jié)構(gòu)的模式識(shí)別分析,計(jì)劃從手性分子(+)-nootkatone (13) 出發(fā)。首先,通過Kwon等人發(fā)展的選擇性C-C鍵斷裂方法切除其異丙烯基,得到關(guān)鍵十氫萘中間體15。隨后,通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)將取代苯環(huán)(E環(huán)前體)連接至十氫萘上,構(gòu)建C2-C15鍵。接著,關(guān)鍵的氧化去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)將形成C15-O鍵并構(gòu)筑氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷,但此步驟中螺環(huán)中心的立體控制是一大挑戰(zhàn)。最后,作者設(shè)想通過一個(gè)極具挑戰(zhàn)性的金屬催化氫原子轉(zhuǎn)移(MHAT:metal-catalyzed hydrogen atom transfer)引發(fā)的自由基環(huán)化反應(yīng),在δ-位進(jìn)行偶聯(lián),以構(gòu)建關(guān)鍵的C9-C10鍵及C9季碳中心,從而完成整個(gè)五環(huán)骨架的組裝(Figure 1)。歡迎下載化學(xué)加APP到手機(jī)桌面,合成化學(xué)產(chǎn)業(yè)資源聚合服務(wù)平臺(tái)。


(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

為了對(duì)設(shè)計(jì)的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)化步驟進(jìn)行評(píng)估,作者首先進(jìn)行了模型研究(Scheme 1A)。首先,作者制備了模板底物20,并對(duì)其氧化去芳構(gòu)化環(huán)化反應(yīng)進(jìn)行了探索。當(dāng)20在PIDA/HFIP 體系下反應(yīng)時(shí),未能得到預(yù)期的環(huán)化產(chǎn)物。相反,作者以 73% 的收率(d.r. = 2.5/1)分離得到了副產(chǎn)物21及其差向異構(gòu)體。盡管這表明氧化去芳構(gòu)化環(huán)化得以發(fā)生,但其非對(duì)映選擇性較低。作者系統(tǒng)性地篩選了多種反應(yīng)條件和高價(jià)碘試劑,但均未能有效抑制該副產(chǎn)物的生成。鑒于無法避免21的生成,作者嘗試將其作為測(cè)試分子,用于后續(xù)的MHAT 環(huán)化研究,但該嘗試同樣未能成功。

面對(duì)上述雙重失敗,作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了深入分析,并將芳環(huán)上的羥基從鄰位移至對(duì)位。這一策略變動(dòng)雖然會(huì)增加后期E 環(huán)官能團(tuán)化的合成步驟,但預(yù)期可以帶來以下優(yōu)勢(shì):1)從根本上消除鄰位羥基導(dǎo)向的碘苯基 γ-加成副反應(yīng);2)避免了由鄰位羥基參與環(huán)化帶來的低非對(duì)映選擇性難題;3)提升 MHAT 反應(yīng)活性。為驗(yàn)證這一新策略,作者制備了新的模板底物23。當(dāng)23在PIDA/HFIP 條件下,可以順利以 60% 的收率得到預(yù)期的產(chǎn)物24,且未觀察到碘苯基加成副產(chǎn)物。隨后,24在 Fe(acac)?/PhSiH? 體系下,成功發(fā)生 MHAT 環(huán)化,以 75% 的高收率得到目標(biāo)產(chǎn)物25(Scheme 1B)。


(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

作者以商品化原料(+)-nootkatone為起始原料展開全合成(Scheme 2)。首先采用Kwon開發(fā)的氫化脫烯基鍵斷裂反應(yīng),成功在克級(jí)規(guī)模上以85%收率去除異丙烯基,獲得中間體26。隨后作者系統(tǒng)考察了烯酮γ-位羥基化的多種方案,最終選擇經(jīng)典的兩步法(硅烯醇醚形成與m-CPBA氧化),在克級(jí)規(guī)模以81%收率(非對(duì)映異構(gòu)體比例4.4:1)獲得27及其差向異構(gòu)體。

為了后續(xù)的偶聯(lián),作者通過TMSN?/碘組合在烯酮α-位引入碘原子。其中TMSN?作為路易斯酸活化烯酮,而疊氮化物作為小位阻親核試劑進(jìn)行共軛加成。該反應(yīng)中仲羥基同時(shí)被TMS保護(hù),生成2829。雖然目標(biāo)產(chǎn)物28收率僅30%,但副產(chǎn)物29可通過TBAF處理再生為27進(jìn)行循環(huán)利用,有效避免了物料損失。

隨后,作者以Pd(dppf)Cl?為催化劑,28與硼酸30順利發(fā)生Suzuki-Miyaura偶聯(lián),產(chǎn)物經(jīng)Luche還原得到31。通過一鍋法完成乙?;Wo(hù)與TMS脫除后,31被轉(zhuǎn)化為32。值得注意的是,所得全取代環(huán)氧化物表現(xiàn)出異常穩(wěn)定性,能完整保留至后續(xù)還原開環(huán)步驟。仲羥基經(jīng)Dess-Martin氧化得到酮33后,采用N,N,N′,N′-四甲基乙二胺作為溫和的曼尼希試劑,成功引入關(guān)鍵α-亞甲基,并實(shí)現(xiàn)原位立體選擇性還原,以80%收率獲得34。BBr?脫除芐基后,產(chǎn)物因可能通過環(huán)氧化物開環(huán)形成對(duì)醌甲基化物而不穩(wěn)定,需立即進(jìn)行下一步氧化去芳構(gòu)化環(huán)化。粗品酚在HFIP中用PIDA處理,以68%的收率得到35。最后經(jīng)Fe(acac)?/PhSiH?引發(fā)的還原性自由基環(huán)化,以75%收率構(gòu)建完整neocucurbol骨架,獲得目標(biāo)化合物36。

在獲得關(guān)鍵中間體36后,需通過外圍修飾引入額外甲基并調(diào)控氧化態(tài)。作者采用α-碘代和Stille偶聯(lián)兩步策略,以70%收率在C13位成功引入甲基得到37。隨后需解決氧官能團(tuán)從C12位向C14位遷移的關(guān)鍵問題。首先將酮羰基還原為仲醇以引導(dǎo)m-CPBA環(huán)氧化反應(yīng),以81%收率獲得環(huán)氧化物38;隨后通過二茂鈦促進(jìn)的還原性消除得到C14位構(gòu)型不符的39,再經(jīng)IBX氧化-Luche還原兩步進(jìn)行構(gòu)型校正。值得注意的是,38中環(huán)氧化物與仲醇的相對(duì)立體構(gòu)型對(duì)二茂鈦介導(dǎo)的環(huán)氧醇還原消除具有決定性影響。

為完成neocucurbol C的全合成,作者先將40的仲醇用MOM保護(hù),并完成C4位乙酸酯水解及DMP氧化得到酮41。經(jīng)LiBF?脫除MOM保護(hù)基后,通過SmI?介導(dǎo)的環(huán)氧化物還原開環(huán),以78%收率獲得neocucurbol C。此外,作者通過X-射線單晶衍射分析確證了合成產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型。


(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

盡管已有文獻(xiàn)報(bào)道Neocucurbol C及其天然類似物對(duì)多種人類癌細(xì)胞系無細(xì)胞毒性,作者仍推測(cè)本合成路線中所生成的中間體可能具有潛在生物活性。為此,作者對(duì)Neocucurbol C及10種合成中間體進(jìn)行了多株癌細(xì)胞系的活性評(píng)估(。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Neocucurbol C確實(shí)未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性,但化合物3536卻展現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒效應(yīng),其對(duì)不同癌細(xì)胞的EC50值介于1.64 μM至37.84 μM之間(Table1)


(圖片來源:J. Am. Chem. Soc.)

總結(jié)

Alexander Adibekian與代明驥課題組以24步反應(yīng)首次完成了neocucurbol C的全合成。通過模式識(shí)別分析,作者利用商品化原料(+)-nootkatone作為起始物,并采用Kwon開發(fā)的氫化脫烯基反應(yīng)去除異丙烯基。以芳香化合物作為E環(huán)前體,通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)將其引入AB環(huán)體系。隨后通過氧化去芳構(gòu)化及MHAT還原環(huán)化反應(yīng),高效構(gòu)建了氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷核心骨架。盡管后續(xù)的外圍修飾步驟較預(yù)期更為冗長(zhǎng),但該過程產(chǎn)生了多個(gè)具有neocucurbol骨架的合成中間體用于生物活性評(píng)價(jià),其中化合物36及其前體35展現(xiàn)出顯著的抗癌活性,具有深入研究?jī)r(jià)值。

文獻(xiàn)詳情:

Total Synthesis of (?)-Neocucurbol C Enabled by Pattern Recognition and MHAT Cyclization.

Li-Ping Zhong , Cyrus Gudeman , Jingsong Zhen , Oshani A. Wanasinghe , Jacob Hellmig , Michael J. E. Collins , John Bacsa , Alexander Adibekian* , Mingji Dai* .

J. Am. Chem. Soc. ,2025

https://doi.org/10.1021/jacs.5c08224

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