8月14日，Superluminal Medicines宣布與禮來合作，利用其專有平臺(tái)發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化與心臟代謝疾病和肥胖相關(guān)的未公開GPCR靶點(diǎn)的小分子新藥。

在交付符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的開發(fā)候選藥物后，禮來將獲得開發(fā)和商業(yè)化合作化合物的獨(dú)家權(quán)利。Superluminal有資格獲得高達(dá)13億美元（約合93億元人民幣），其中包括前期和近期付款、股權(quán)投資、開發(fā)和商業(yè)里程碑，以及凈銷售額的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

Superluminal于2022年成立，現(xiàn)總部位于美國波士頓，應(yīng)用AI/ML技術(shù)、蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)，以快速解鎖具挑戰(zhàn)性的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）小分子藥物研發(fā)。2023年完成由RA Capital Management領(lǐng)投，Insight Partners、NVIDIA和Gaingels參投的3300萬美元種子輪融資。

2024年Superluminal又完成1.2億美元A輪融資，禮來也在此輪作為新投資人入股。目前，其總部位于波士頓禮來Gateway實(shí)驗(yàn)室。投資+共建+BD模式下，Superluminal講了一個(gè)怎樣的AI+蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)的故事？

01.

AI+蛋白質(zhì)動(dòng)力學(xué)的專有平臺(tái)，聚焦70%不可成藥靶點(diǎn)

Superluminal的重點(diǎn)是介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和人類生理學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)過程的膜受體，并構(gòu)成主要類別的藥物靶點(diǎn)，包括GPCR、離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。

GPCR由7個(gè)α螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域組成，是最重要的整合膜蛋白家族之一。它是人類基因組編碼的最大蛋白家族，由人類中大約800～1000個(gè)基因代表，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管及視網(wǎng)膜等器官和組織。

由于GPCR全部位于細(xì)胞膜上，功能復(fù)雜，并且參與大部分生理功能的調(diào)節(jié)，包括發(fā)育、視覺、嗅覺、味覺等，因此與心血管疾病、艾滋病、偏頭痛、癌癥等疾病領(lǐng)域相關(guān)。相較于其他藥物靶點(diǎn)來說，GPCR因其具有多種病理生理學(xué)作用，是藥物研發(fā)中研究最廣泛的靶標(biāo)之一。

自20世紀(jì)70年代首次被發(fā)現(xiàn)以來，它現(xiàn)在已成為生物技術(shù)公司和科學(xué)家的研究重點(diǎn)。根據(jù)Alexander S. Hauser等人發(fā)布的報(bào)告，截至2017年，市場(chǎng)上有475種藥物作用于108個(gè)GPCR靶點(diǎn)，約占FDA批準(zhǔn)的所有藥物的34%。目前，約35%的已批準(zhǔn)藥物以GPCR為藥物靶點(diǎn)。

然而，800多個(gè)GPCR中有70%是不可成藥的，只有138個(gè)具有實(shí)驗(yàn)性的活性狀態(tài)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。雖然GPCR與多種疾病相關(guān)，是藥物研發(fā)中重要的靶標(biāo)之一。但GPCR靶點(diǎn)靶向藥物研發(fā)是一個(gè)“高風(fēng)險(xiǎn)、高難度”的領(lǐng)域。

一方面，并非所有GPCR靶點(diǎn)都是良好的藥物靶點(diǎn)。在約800個(gè)人類基因編碼GPCR中，約有400個(gè)嗅覺受體、150個(gè)孤兒受體。另一方面，因其藥物選擇性有限，缺乏對(duì)受體信號(hào)通路的精確調(diào)控，GPCR獲取難度較大，且在高昂的臨床試驗(yàn)成本和相對(duì)較低的成功率（約低于6.2%）下，GPCR靶向藥物研發(fā)受到限制，目前僅有10%的GPCR擁有在研的靶向藥物。

Superluminal仍將GPCR靶點(diǎn)作為其小分子藥物研發(fā)項(xiàng)目管線的重點(diǎn)。它的底氣源于其以AI技術(shù)為核心，整合了深度結(jié)構(gòu)生物學(xué)、大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)設(shè)施、機(jī)器學(xué)習(xí)以及藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)預(yù)測(cè)工具的專有藥物研發(fā)平臺(tái)Hyperloop? 。通過該平臺(tái)，Superluminal團(tuán)隊(duì)能夠告訴生成高分辨率結(jié)構(gòu)，對(duì)數(shù)百萬個(gè)化合物進(jìn)行快速篩選，找到潛在的能夠治療疾病的臨床候選藥物。

從結(jié)構(gòu)生物學(xué)角度來看，Superluminal認(rèn)為“不可成藥”或“難以成藥”蛋白質(zhì)的關(guān)鍵壁壘在于其缺乏穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，結(jié)合位點(diǎn)是動(dòng)態(tài)變化的。但在過往經(jīng)驗(yàn)中，大多數(shù)GPCR蛋白質(zhì)靶點(diǎn)的精確結(jié)構(gòu)未被解析或依賴于靜態(tài)圖像，因此難以進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)來對(duì)GPCR功能進(jìn)行準(zhǔn)確調(diào)控。

Superluminal用AI+結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)有效地解決了以上問題。Hyperloop?“預(yù)測(cè)—設(shè)計(jì)—測(cè)試”（predict-design-test）架構(gòu)能夠精確模擬蛋白質(zhì)形狀，生成高分辨率的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，確定蛋白質(zhì)構(gòu)象。

從AI核心技術(shù)來看，自由能微擾（Free Energy Perturbation，F(xiàn)EP）可預(yù)測(cè)同系物的相對(duì)結(jié)合自由能變化，是一種用于確定化合物分子與其蛋白質(zhì)靶點(diǎn)結(jié)合程度的物理方法。在FEP計(jì)算中，分子通過非物理途徑逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)上密切相關(guān)的類似物。通過對(duì)這些互相轉(zhuǎn)化的終態(tài)之間的自由能差（ΔΔG）的計(jì)算評(píng)估，可以獲得與實(shí)驗(yàn)值相比約1kcal/mol的預(yù)測(cè)精度。

2021年，Deep Mind公司推出了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)算法AlphaFold 2。AlphaFold 2對(duì)大部分蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)與真實(shí)結(jié)構(gòu)只差一個(gè)原子的寬度，達(dá)到了人類利用冷凍電子顯微鏡等復(fù)雜儀器觀察預(yù)測(cè)的水平。

根據(jù)Superluminal官網(wǎng)上公布的論文，在適當(dāng)?shù)那闆r下，AlphaFold2建模的結(jié)構(gòu)足夠準(zhǔn)確，可以利用物理方法（如FEP）在藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的先導(dǎo)優(yōu)化階段使用；但使用Alphafold2模型不是虛擬篩選的理想方案，研究人員應(yīng)加入一些后處理建模以將結(jié)合位點(diǎn)驅(qū)動(dòng)為更真實(shí)的全息模型。

基于此，Superluminal與來自巴塞羅那超級(jí)計(jì)算中心的Isaac Filella-Merce等人合作開發(fā)了一種生成式人工智能方法（GM）工作流程。該GM可以從分子指標(biāo)中學(xué)習(xí)，包括藥物可能性、可合成性、相似性和對(duì)接分?jǐn)?shù)。

研究團(tuán)隊(duì)在CDK2和KRAS兩個(gè)模型系統(tǒng)上測(cè)試了該GM，最終兩個(gè)模型都生成了對(duì)目標(biāo)具有高預(yù)測(cè)親和力的化學(xué)可行分子，并且分子比例明顯大于訓(xùn)練數(shù)據(jù)中的比例，另外還發(fā)現(xiàn)了與每個(gè)靶點(diǎn)已知支架不同的新型支架。這為藥物研發(fā)工作開辟了新的可能性。同時(shí)，Superluminal強(qiáng)化了虛擬藥物篩選技術(shù)，以此預(yù)測(cè)分子的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性等關(guān)鍵特征，幫助改善GPCR靶向藥物在人體測(cè)試時(shí)的效果。

這也意味著，Superluminal能夠在動(dòng)態(tài)意義上詢問蛋白質(zhì)，探索蛋白質(zhì)可采用的多種構(gòu)象，從而加快確定GPCR結(jié)構(gòu)及其形狀變化的速度。此外，應(yīng)用全球多臺(tái)冷凍電鏡顯微鏡的圖像采集，與AI機(jī)器學(xué)習(xí)處理、預(yù)測(cè)相結(jié)合，Superluminal每月定期生成數(shù)十個(gè)高分辨率專有結(jié)構(gòu)，將大規(guī)模闡明動(dòng)態(tài)GPCR-配體-信號(hào)效應(yīng)子復(fù)合物，以釋放現(xiàn)有已驗(yàn)證的GPCR靶點(diǎn)以及新型GPCR靶點(diǎn)的全部潛力。

02.

公認(rèn)減重靶點(diǎn)MC4R切入，

布局從偏向配體到動(dòng)態(tài)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的多路徑管線

Superluminal認(rèn)為，靶向 GPCR 構(gòu)象誘導(dǎo)的配體偏差、異構(gòu)化和組織特異性信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)存在巨大機(jī)會(huì)，從而創(chuàng)造一流的藥物。因此，團(tuán)隊(duì)通過針對(duì)GPCR與藥物分子相互作用的獨(dú)特方式來探索藥物發(fā)現(xiàn)的新領(lǐng)域——設(shè)計(jì)激活細(xì)胞內(nèi)特定信號(hào)通路的藥物可以產(chǎn)生更精確和有針對(duì)性的效果；了解不同的 GPCR 如何結(jié)合形成復(fù)合物，可以發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)這些相互作用的藥物；了解組織特異性可以開發(fā)靶向藥物，最大限度地提高治療效果，同時(shí)最大限度地減少副作用。

據(jù)披露，團(tuán)隊(duì)曾在4個(gè)月內(nèi)完成從結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)向10B分子庫的計(jì)算機(jī)篩選，并創(chuàng)建了具有差異化TPPs（Target Product Profiles）的候選化合物，同時(shí)，使用ADMET過濾器評(píng)估了成藥性，最終得到經(jīng)過生物驗(yàn)證的POC GPCR偏向激動(dòng)劑。

管線公開顯示，藥物設(shè)計(jì)路徑涉及偏向配體（Biased ligands）、多功能配體（Multi-functional ligands）、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAMs/NAMs）以及抑制劑。

偏向配體對(duì)任一種類GPCR信號(hào)途徑具有選擇性，能夠以更精確的方式調(diào)節(jié)GPCR的生物學(xué)功能，因此提供具有優(yōu)異功效和/或降低副作用的新藥物分子。在過去的十年中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并開發(fā)了許多GPCR的偏向配體，例如μ阿片受體，血管緊張素Ⅱ受體1型，多巴胺D2受體等，涉及心臟疾病、肥胖，以及疼痛治療、精神疾病等CNS適應(yīng)癥。

首發(fā)管線靶向黑皮質(zhì)素4受體（MC4R）。MC4R是黑皮質(zhì)素受體家族成員之一，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，是一種存在于大腦中、控制食物攝入和能量平衡神經(jīng)元上的受體，在調(diào)節(jié)食欲、飲食行為和體重方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。大腦中MC4R的激活通常會(huì)導(dǎo)致食物攝入量減少、能量消耗增加。相反，抑制MC4R則會(huì)導(dǎo)致食物攝入量增加、能量消耗減少。其涉及的信號(hào)通路都與肥胖和能量代謝相關(guān)，包括瘦素-黑皮質(zhì)素通路、G蛋白信號(hào)通路、β-ARRESTIN通路和Ca2+調(diào)節(jié)途徑。

全球范圍內(nèi)，過往已有多款瘦素-黑皮質(zhì)素通路靶向藥獲批上市，部分因體重減輕不足或不良反應(yīng)而停用。補(bǔ)充瘦素對(duì)先天性瘦素缺乏癥的個(gè)體有效，但在常見的多基因肥胖的情況下，這種激素幾乎沒有降低體重的能力。而作為治療肥胖癥的公認(rèn)靶點(diǎn)，有2款靶向MC4R的藥物已獲批上市，均為合成多肽。

MC4R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑Setmelanotide Acetate（塞美拉肽），由Rhythm Pharmaceutical公司研發(fā)，于2020年底獲批上市，獲FDA批準(zhǔn)治療罕見肥胖遺傳性疾病，一年減重＞10%。MCR激動(dòng)劑（非選擇性激活多種受體亞型）Bremelanotide（布美諾肽），由美國Palatin Technologies公司研發(fā)，于2019年獲批上市，批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)前婦女的機(jī)能減退性欲障礙（HSDD）。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球靶向MC4R在研藥物共計(jì)32款，其中有2款獲批上市，4款處于臨床階段，12款處于臨床前階段，7款已終止，7款處于無進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。涉及多種藥物類型，包括小分子化藥、合成多肽、生物藥、CAR-T等，其中以小分子化藥占比最高。

4款臨床階段的藥物包括Rhythm Pharmaceuticals兩款MC4R激動(dòng)劑LB54640和RM-718；Endevica Bio的MC4R拮抗劑TCMCB-07；以及輝瑞的MC4R拮抗劑PF-07258669。此外，各家MNC均有已暫停開發(fā)的MC4R藥物——LY2112688（禮來）、MC4-NN-0453（諾和諾德）、MK-0493（默克）、AZD2820（阿斯利康），原因?yàn)榻?jīng)臨床測(cè)試但體重減輕不足或不良反應(yīng)。

雖然目前尚未有跑出的MC4R小分子藥物，但MC4R靶點(diǎn)在 Bardet-Biedl 綜合征 （BBS） 和下丘腦肥胖等罕見遺傳病中得到了充分的臨床驗(yàn)證，且公認(rèn)為導(dǎo)致普通人群肥胖的最常見遺傳因素之一。

據(jù)官網(wǎng)介紹，Superluminal此款分子旨在以高度選擇性的方式利用生物學(xué)結(jié)構(gòu)，且僅激活相關(guān)的MC4R信號(hào)通路來避免相關(guān)副作用，從而提供廣泛的治療窗口。在臨床前研究中，該分子表現(xiàn)出高M(jìn)C1R選擇性和良好的安全性。

幾乎與合作公開同期，禮來宣布與英國政府達(dá)成協(xié)議，將提高M(jìn)ounjaro（替爾泊肽降糖版）的定價(jià)。據(jù)《金融時(shí)報(bào)》報(bào)道，禮來計(jì)劃將英國2型糖尿病和減肥藥物的定價(jià)提高170%。該報(bào)稱，此次漲價(jià)不適用于英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS），而是適用于可以自行協(xié)商折扣的私營醫(yī)療機(jī)構(gòu)。與此同時(shí)，替爾泊肽（非減重適應(yīng)癥）出現(xiàn)在2025中國國家基本醫(yī)保藥品目錄的初審名單之中，或?qū)⑼ㄟ^價(jià)格策略進(jìn)一步打開中國市場(chǎng)。

當(dāng)替爾泊肽的風(fēng)吹遍全球市場(chǎng)，身后的禮來已多次重金押注AI+減重市場(chǎng)，向下一代減重藥物發(fā)起進(jìn)攻。

參考資料：

締碼生物《MC4R-減肥藥賽道的小眾靶點(diǎn)》

動(dòng)脈網(wǎng)《種子輪融資3300萬美元，Superluminal用AI技術(shù)加速GPCR靶向藥物研發(fā)》

Tan L、Yan W、McCorvy JD、Cheng J. G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）的偏置配體：結(jié)構(gòu)-功能選擇性關(guān)系（SFSR）和治療潛力。doi：10.1021/acs.jmedchem.8b00435

*封面來源：神筆PRO

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