過去20年，CD40激動劑抗體始終在癌癥治療領(lǐng)域“高開低走”：動物實(shí)驗(yàn)中，它能高效激活免疫系統(tǒng)消滅癌細(xì)胞；但臨床試驗(yàn)里，這類藥物要么療效微弱，要么因系統(tǒng)性炎癥、肝毒性等副作用折戟。

如今，洛克菲勒大學(xué)的Jeffrey V. Ravetch團(tuán)隊(duì)用一項(xiàng)里程碑式研究改寫了這一困局——其研發(fā)的Fc工程優(yōu)化CD40激動劑抗體2141.V11，通過瘤內(nèi)注射的方式，在12例轉(zhuǎn)移性癌癥患者中展現(xiàn)出“安全且驚艷”的初步療效：6例患者腫瘤縮小，其中2例（黑色素瘤和乳腺癌各1例）實(shí)現(xiàn)完全緩解（體內(nèi)癌細(xì)胞徹底消失），更罕見的是，未直接注射的轉(zhuǎn)移灶也因免疫系統(tǒng)激活被清除，相關(guān)成果近日發(fā)表于《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志。

20年困局：CD40抗體的“療效-毒性”悖論

CD40是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族的關(guān)鍵成員，主要表達(dá)于樹突狀細(xì)胞（DCs）、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面。當(dāng)CD40與配體（或激動劑抗體）結(jié)合時，會“喚醒”APCs，啟動腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)，被視為激活抗腫瘤免疫的“核心開關(guān)”。

然而，第一代CD40激動劑抗體因需靜脈注射全身給藥，廣泛激活非腫瘤細(xì)胞上的CD40，導(dǎo)致嚴(yán)重毒性（如重癥炎癥、肝損傷）；同時，其激活免疫的效率有限，難以在臨床試驗(yàn)中顯現(xiàn)效果。正如Ravetch團(tuán)隊(duì)所言：“過去20年的CD40藥物，要么‘火力太猛’傷全身，要么‘火力不足’打不垮癌癥?！?/strong>

破局關(guān)鍵：Fc工程優(yōu)化+瘤內(nèi)注射，精準(zhǔn)激活腫瘤微環(huán)境

2018年，Ravetch團(tuán)隊(duì)在《自然》子刊發(fā)表研究，通過對CD40抗體的Fc段進(jìn)行工程改造，使其更高效地與特定Fc受體結(jié)合，從而增強(qiáng)對APCs的激活能力——實(shí)驗(yàn)顯示，這種改造后的抗體2141.V11，激活抗腫瘤免疫的效力是傳統(tǒng)藥物的10倍。

但團(tuán)隊(duì)并未止步于此?！凹热籆D40受體幾乎遍布全身，為何不直接把藥物‘送’到腫瘤局部？”Ravetch解釋，團(tuán)隊(duì)將給藥方式從靜脈注射改為瘤內(nèi)注射，僅激活腫瘤微環(huán)境中的APCs，既減少了全身暴露，又精準(zhǔn)觸發(fā)免疫反應(yīng)。

這一“雙管齊下”的改進(jìn)，成功解決了此前CD40藥物的痛點(diǎn)：

• 安全性提升：僅激活腫瘤局部APCs，避免了全身非腫瘤細(xì)胞的“誤傷”，臨床試驗(yàn)中未出現(xiàn)嚴(yán)重毒性（僅輕度注射部位反應(yīng)）；

• 效力躍升：Fc段優(yōu)化后，抗體與CD40的結(jié)合更緊密，且通過瘤內(nèi)高濃度聚集，大幅增強(qiáng)了對腫瘤微環(huán)境的激活能力。

首個人體試驗(yàn)：12名患者中2例完全緩解，“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”再現(xiàn)

基于上述設(shè)計(jì)，研究團(tuán)隊(duì)開展了首個人體Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT04059588），納入12名轉(zhuǎn)移性癌癥患者（包括黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、乳腺癌等），覆蓋4個劑量水平。

結(jié)果顯示：

• 安全性突破：所有患者未出現(xiàn)此前CD40藥物常見的嚴(yán)重系統(tǒng)性毒性（如重癥炎癥、肝損傷），僅報(bào)告輕度副作用（如注射部位紅腫）；

• 療效顯著：6名患者（50%）腫瘤縮小；其中2名（黑色素瘤和乳腺癌各1例）達(dá)到完全緩解（經(jīng)影像學(xué)確認(rèn)體內(nèi)無癌細(xì)胞殘留）；

• 遠(yuǎn)隔效應(yīng)：更令人驚喜的是，未直接注射藥物的轉(zhuǎn)移灶也出現(xiàn)縮小或消失。例如，一名黑色素瘤患者大腿注射1處腫瘤后，腿部及足部的數(shù)十個轉(zhuǎn)移灶全部消退；另一名乳腺癌患者皮膚、肝、肺的轉(zhuǎn)移灶，也在僅注射皮膚腫瘤后完全消失。

“局部注射卻引發(fā)全身響應(yīng)——這種現(xiàn)象在癌癥治療中極為罕見?！盧avetch強(qiáng)調(diào)，“這是我們試驗(yàn)中最戲劇性、最意外的發(fā)現(xiàn)。”

機(jī)制揭秘：腫瘤內(nèi)“建起”免疫“哨站”，激活全身抗癌網(wǎng)

為探究療效背后的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)分析了患者腫瘤組織樣本。結(jié)果顯示：注射2141.V11的腫瘤內(nèi)部，大量免疫細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、成熟B細(xì)胞）聚集，形成了類似淋巴結(jié)的三級淋巴結(jié)構(gòu)（TLS）——這一結(jié)構(gòu)被認(rèn)為是免疫細(xì)胞“訓(xùn)練營”，能高效呈遞腫瘤抗原、激活T細(xì)胞，是免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵標(biāo)志。

“治療前，這些患者的腫瘤微環(huán)境中幾乎沒有TLS；治療后，TLS成熟且密集?！闭撐牡谝蛔髡?、紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心腫瘤學(xué)家Juan Osorio博士解釋，“更重要的是，未注射的腫瘤中也出現(xiàn)了TLS，說明免疫系統(tǒng)被‘教會’識別并攻擊全身的癌細(xì)胞?！?/p>

未來已來：擴(kuò)展至難治性癌癥，CD40抗體改寫轉(zhuǎn)移性癌癥治療史

目前，Ravetch團(tuán)隊(duì)正與紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心、杜克大學(xué)合作，開展多項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期擴(kuò)展試驗(yàn)，將2141.V11應(yīng)用于膀胱癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等難治性癌癥，入組患者近200名。

“我們的目標(biāo)是明確：哪些患者會對2141.V11產(chǎn)生響應(yīng)？”O(jiān)sorio表示，“在本次試驗(yàn)中，兩名完全緩解患者的T細(xì)胞克隆性（即T細(xì)胞受體多樣性）較高——這可能是一個關(guān)鍵生物標(biāo)志物。但需要更大規(guī)模研究驗(yàn)證?！?/p>

他補(bǔ)充道，免疫治療的全球響應(yīng)率僅25%-30%，“如何篩選獲益人群、將‘非響應(yīng)者’轉(zhuǎn)化為‘響應(yīng)者’，是該領(lǐng)域最大挑戰(zhàn)。2141.V11的研究不僅提供了新療法，更揭示了‘激活局部免疫-觸發(fā)全身響應(yīng)’的新路徑，為后續(xù)藥物設(shè)計(jì)提供了模板。”

從“全身毒性”到“局部精準(zhǔn)激活”，從“療效有限”到“完全緩解”，2141.V11的突破為轉(zhuǎn)移性癌癥治療注入了新動能。正如《癌細(xì)胞》雜志審稿人所言：“這項(xiàng)研究不僅驗(yàn)證了CD40激動劑抗體的臨床潛力，更重新定義了‘局部給藥+免疫激活’的治療范式?！?/strong>

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