2025年7月，由博瑞醫(yī)藥聯(lián)合AI藥物設計平臺予路乾行共同開發(fā)的候選藥物BGM1812，正式發(fā)表于國際藥物化學權威期刊《JournalofMedicinalChemistry》。作為一款AMY3R與CTR的雙重激動劑，BGM1812在動物模型中不僅展現(xiàn)出顯著的體重控制效果，更在長期給藥下保持了良好的瘦體重指標，體現(xiàn)出"減脂不減肌"的藥效特征。[1]

　　JMC期刊發(fā)布

　　在持續(xù)擴張的減重藥物市場中，如何在有效減少體脂的同時，避免瘦體重流失，已成為新一代代謝干預藥物設計的關鍵目標。

　　面向真實的減重需求

　　隨著肥胖相關疾病負擔持續(xù)加重，全球范圍內對安全、有效的體重控制藥物提出了更高要求。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)，2022年，有25億年齡在18歲及以上的成人超重，其中包括超過8.9億成人患有肥胖癥。

　　近年來，GLP-1類藥物在減重領域的快速發(fā)展極大推動了市場擴容。國際投行巨頭摩根士丹利（MorganStanley）在其報告中指出，全球減重藥物市場預計將于2035年達到1500億美元規(guī)模。

　　在GLP-1類藥物帶動全球減重藥物市場快速增長的同時，其廣泛使用中也逐漸暴露出一個不可忽視的風險：顯著的瘦體重下降。

　　因此，目前市場已逐步形成行業(yè)共識：真正具有長期治療價值的減重藥物，不應僅僅關注"體重下降"，而要實現(xiàn)脂肪減少與肌肉保留的動態(tài)平衡。

　　如何在實現(xiàn)有效體重管理的同時，保留肌肉質量、維持代謝穩(wěn)定性，成為當前減重藥物設計中的關鍵挑戰(zhàn)。BGM1812，正是在這一問題導向下提出的解決方案。

　　實驗結果顯示多維藥效優(yōu)勢

　　BGM1812是在AI輔助分子篩選與分子動力學模擬指導下設計的一種新型雙靶點多肽分子。予路乾行研究團隊首先以Petrelintide為基礎，采用分子動力學方法，發(fā)現(xiàn)其Ile(Me)24突變?yōu)镚ly(Me)24后可形成BGM1802，進而顯著提升抗聚集傾向。模擬結果進一步揭示，BGM1802在AMY3R與CTR的結合位點中，其L12、F15、L16三聯(lián)疏水殘基與受體內疏水殘基可共同構建"疏水籠"結構，增強受體配體復合物的穩(wěn)定性，并促進受體激活。

　　基于這一疏水籠機制，研究團隊借助分子動力學模擬與AI自由能打分方法，對L12和F15殘基進行了α?碳甲基化修飾，成功設計出新一代分子BGM1812和BGM1813，進一步強化與受體的疏水相互作用。

　　這一設計策略也在后續(xù)實驗中得到了充分驗證：

　　? 體外cAMP激活實驗顯示，BGM1812在AMY3R的EC??由1.126nM降至0.627nM，在CTR的EC??由4.995nM降至2.270nM，激動效價提升約50%。

　　? 藥代動力學實驗中，大鼠單次皮下注射（1mg/kg）后，BGM1812在36小時內展現(xiàn)出更高的初期血藥濃度，雖然整體AUC與半衰期（t?/?）與Petrelintide相當，但在早期暴露量上具有明顯優(yōu)勢。

　　? 長期給藥的DIO大鼠模型實驗證明，在每3天注射一次、連續(xù)10次的給藥方案下，BGM1812（0.04mg/kg）帶來了更顯著的體重下降效果，且在脂肪減少的同時，更好地保留了瘦體重，具備"減脂不減肌"的代謝調節(jié)潛力。

　　分子動力學模擬中的穩(wěn)定構象

　　服務于多靶點設計的實際需求

　　在BGM1812項目中，予路乾行提供了從靶點建模、構象預測、能量評價到結構優(yōu)化的全過程建模支持。該平臺基于多尺度分子動力學模擬與AI算法融合的核心框架，能夠在項目早期識別結合機制關鍵殘基、提出優(yōu)化建議，并輔助完成成藥性評估與候選結構篩選。

　　BGM1812的成功發(fā)表，是博瑞醫(yī)藥與予路乾行基于機制共識和臨床問題導向開展深度協(xié)同的又一成果。對于平臺方而言，這不僅是一次結構優(yōu)化能力的驗證，更是AI藥物設計在多靶點代謝干預方向上的落地案例。

　　[1]參考文獻：ZongL,ZhangZ,LiX,JiaJ,JiangX,WangZ,LiuW,ShenX,FengX,HuangY,DingH,SongY,ZhengZ,YuanJ,LiH.DiscoveryofBGM1812,aNovelDualAmylinandCalcitoninReceptorAgonistforObesityTreatment.JMedChem.2025Jul3.https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01120.

　　關于予路乾行

　　蘇州予路乾行生物科技有限公司（DivamicsInc.）打造了獨特的多尺度分子動力學模擬平臺與創(chuàng)新藥早研決策AI平臺，旨在更精準理解藥物分子與靶點的動態(tài)相互作用和作用機制，理性設計藥物，預測藥效和成藥性，突破傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)瓶頸，為小分子、多肽、大分子等多種類型的藥物研發(fā)提供Hits-to-PCC一體化研發(fā)平臺。公司獲評蘇州市工業(yè)園區(qū)科技領軍項目、蘇州市級姑蘇領軍人才項目、國家高新技術企業(yè)，核心技術獲得諾貝爾化學獎得主RoaldHoffmann教授推薦。公司總部位于蘇州，在北京設有計算中心，在新加坡、日本設有BD合作中心，目前已與超50家國內外生物醫(yī)藥企業(yè)合作推進70余條新藥研發(fā)管線。

　　關于博瑞醫(yī)藥和BGM1812

　　博瑞醫(yī)藥（股票代碼：688166.SH）是一家創(chuàng)新型制藥公司，聚焦代謝與呼吸疾病領域，以全球視野布局創(chuàng)新藥研發(fā)；公司產品覆蓋原創(chuàng)性新藥、復雜制劑和首仿、難仿、特色原料藥，持續(xù)打造高技術壁壘，致力于滿足全球患者未被滿足的臨床需求。BGM1812是AMY3R和CTR的雙激動劑，其臨床前試驗結果表現(xiàn)出優(yōu)異的受體激活、穩(wěn)定的體重減輕效果，支持其作為下一代淀粉樣蛋白類似物治療肥胖的潛力。